叙利亚仓鼠冬眠大脑中神经元周围网络包裹的神经元更易发生tau蛋白过度磷酸化

本研究针对冬眠叙利亚仓鼠大脑中神经元周围网络(PNNs)与tau蛋白过度磷酸化(p-tau)的关联机制展开探索。研究人员通过免疫荧光染色和人工智能图像分析技术，首次发现PNNs包裹的神经元在冬眠期间p-tau阳性率(82%)显著高于总体神经元(60%)，且与小白蛋白阳性(PV+)中间神经元高度相关。这一发现颠覆了PNNs在阿尔茨海默病中保护神经元免于tau病理的传统认知，为理解生理性tau磷酸化在代谢调节中的作用提供了新视角。

　　

在探索大脑奥秘的征程中，神经元周围网络(Perineuronal nets, PNNs)一直扮演着神秘角色。这种由硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPGs)构成的特殊细胞外基质，像精致的蕾丝般包裹着特定神经元，尤其在快速放电的小白蛋白(Parvalbumin, PV)阳性中间神经元周围形成密集网络。传统观点认为PNNs具有神经保护作用，特别是在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)等tau蛋白病中，PNNs包裹的神经元往往能幸免于tau蛋白过度磷酸化(hyperphosphorylated tau, p-tau)的病理侵袭。然而，这一认知在冬眠这种特殊生理状态下遭遇了挑战——冬眠动物大脑中普遍存在可逆的p-tau积累，却不会导致神经退行性病变。

正是这一科学谜题，促使Valerie Berrouschot团队在《Scientific Reports》发表了突破性研究。研究人员选择叙利亚仓鼠(Mesocricetus auratus)作为模型，利用人工气候室精确控制冬眠周期，通过免疫荧光三重染色结合人工智能图像分割技术，系统分析了冬眠期间PNNs、p-tau与PV+神经元的时空分布特征。

关键技术方法包括：建立叙利亚仓鼠冬眠模型，通过核心体温监测确认冬眠状态；采用抗聚集蛋白聚糖(aggrecan)抗体AB1031标记PNNs，AT8抗体检测Ser202/Thr205位点磷酸化tau，抗HuC/D或PV抗体进行神经元分型；应用Zeiss Axio Scan Z.1扫描和arivis Cloud平台训练深度学习模型，实现PNNs、p-tau和PV的自动识别；统计学分析采用Welch t检验处理小样本数据。

PNN表达在冬眠期间保持稳定

研究发现PNNs在常温(6.1±0.7%)和冬眠状态(5.0±0.1%)的运动皮层分布无显著差异，且初级体感皮层的PNNs密度始终高于运动皮层约50%。

这一发现暗示PNNs可能通过稳定突触连接帮助神经元度过冬眠期的极端条件。

PNNs包裹的神经元更易发生tau磷酸化

颠覆性发现在于：冬眠期间82%的PNNs包裹神经元呈现p-tau阳性，显著高于总体神经元的60%。

这与AD患者脑中PNNs的保护作用形成鲜明对比，提示生理性与病理性tau磷酸化存在本质差异。

PV+中间神经元是p-tau主要靶点

研究揭示75%的PNNs包裹神经元共表达PV，且78%的PV+神经元(无论是否被PNNs包裹)均显示p-tau。

这种选择性靶向可能与PV+神经元的高代谢需求相关——冬眠期通过tau磷酸化抑制其快速放电特性，可能是能量保存的关键机制。

这项研究从根本上改变了人们对PNNs功能的理解：在生理状态下，PNNs非但不阻止tau磷酸化，反而可能促进特定神经元亚群(如PV+中间神经元)通过p-tau实现功能性沉默。这一发现为神经保护策略提供了新思路——适度调控PNNs微环境可能帮助神经元应对代谢压力。同时，研究建立了冬眠模型与神经退行性疾病的桥梁，为区分病理性与适应性tau修饰提供了分子标尺。未来研究可进一步探索PNNs成分如何调控tau磷酸化酶系统，以及这种机制在脑缺血等代谢应激中的潜在应用价值。