环状RNA RORB通过调控TGFβR1在酒精诱导的肺成纤维细胞-肌成纤维细胞分化中的作用机制

本研究揭示了酒精通过上调环状RNA RORB（circ-RORβ）抑制miR-140-3p表达，进而激活TGFβR1信号通路，促进肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化（FMD）的分子机制。研究人员通过体外实验和生物信息学分析，首次阐明circ-RORβ-miR-140-3p-TGFβR1轴在酒精性肺纤维化中的作用，为靶向干预提供了新思路。

　　

酒精滥用与肺部疾病的关系一直是医学研究的重点领域。慢性酒精摄入会显著增加急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发病率和死亡率，其机制与转化生长因子-β（TGFβ）信号通路的异常激活密切相关。既往研究表明，酒精能够通过表观遗传调控改变非编码RNA的表达模式，但circRNA在酒精性肺损伤中的作用尚未阐明。这项发表在《Scientific Reports》的研究首次揭示了circ-RORβ在酒精诱导的肺纤维化中的关键作用，为理解酒精性肺损伤的分子机制提供了新视角。

研究人员采用的主要技术方法包括：人类和小鼠肺成纤维细胞（HLF/MLF）的体外培养和乙醇处理（60mM）；生物信息学分析预测circ-RORβ和TGFβR1的共同miRNA靶点；反义寡核苷酸（ASO）介导的circ-RORβ抑制；miR-140-3p模拟物转染；qRT-PCR检测基因表达；Western blot分析蛋白水平；免疫荧光观察α平滑肌肌动蛋白（αSMA）应力纤维形成等。

Ethanol increases TGFβR1 expression in lung fibroblasts

研究发现乙醇处理显著上调了人和小鼠肺成纤维细胞中TGFβR1的表达水平，这可能是酒精促进肺纤维化的重要机制。

Ethanol induces circ-RORβ expression in lung fibroblasts

实验证实乙醇处理可同时诱导circ-RORβ在人和小鼠肺成纤维细胞中的表达，提示circ-RORβ可能参与酒精的致病过程。

Circ-RORβ acts as a competing endogenous RNA that regulated miR-140-3p-TGFβR1 axis

通过生物信息学分析发现59个可能同时与circ-RORβ和TGFβR1 3'UTR结合的miRNA，其中miR-140-3p在乙醇处理的细胞中表达显著降低。

Inhibition of circ-RORβ nullifies the effect of ethanol on miR-140-3p expressions in human lung fibroblasts

使用ASO抑制circ-RORβ可逆转乙醇对miR-140-3p的抑制作用，同时减轻乙醇诱导的TGFβR1表达上调。

Overexpression of miR-140-3p results in an increase in TGFβR1 mRNA degradation and a decrease in its expression in human lung fibroblasts

miR-140-3p过表达促进TGFβR1 mRNA降解，抑制乙醇诱导的TGFβR1表达，但不影响circ-RORβ水平。

Inhibition of circ-RORβ suppresses fibronectin and α-smooth muscle actin expressions in ethanol-treated human lung fibroblasts

circ-RORβ抑制可减轻乙醇诱导的纤维连接蛋白（FN1）和αSMA表达增加，表明其参与肌成纤维细胞分化过程。

Silencing of RORβ did not alter circ-RORβ, miR-140-3p, or TGFβR1 levels in human lung fibroblasts

研究发现circ-RORβ的功能独立于其母基因RORβ，提示circRNA具有独特的调控机制。

这项研究首次阐明了circ-RORβ-miR-140-3p-TGFβR1轴在酒精诱导的肺成纤维细胞-肌成纤维细胞分化中的关键作用。研究不仅揭示了酒精性肺损伤的新机制，还为开发靶向circRNA的治疗策略提供了理论依据。特别是发现circ-RORβ的功能独立于RORβ mRNA，凸显了circRNA作为独立功能分子的重要性。这些发现对理解酒精相关肺部疾病的发病机制具有重要意义，并为开发新型治疗靶点提供了方向。