综述：外泌体与非编码RNA在缺血性卒中后神经炎症调控中的作用机制与治疗前景

这篇综述系统阐释了外泌体（exosomes）与各类非编码RNA（ncRNAs）通过调控微胶质细胞极化、血脑屏障（BBB）完整性及细胞焦亡（pyroptosis）等机制，在缺血性卒中（IS）后神经炎症中的关键作用，为突破再灌注治疗（IVT/EVT）时空限制提供了新型靶向治疗策略。

　　

引言

缺血性卒中（IS）占全球卒中病例的87%，其病理核心是脑缺血缺氧引发的级联损伤。尽管静脉溶栓（IVT）和血管内取栓（EVT）能恢复血流，但再灌注后的神经炎症反而加剧神经元损伤。近年研究发现，外泌体作为天然纳米载体，凭借低免疫原性和高效递送能力，与ncRNAs共同构成调控神经炎症的关键网络。

IS的发病机制与神经炎症

IS发生时，血管阻塞导致核心区快速坏死，周围半暗带组织可被挽救。再灌注虽恢复供氧，却通过缺血-再灌注（I/R）损伤触发炎症反应。这一过程符合神经炎症四大标志：小胶质细胞激活、外周免疫细胞浸润、炎性介质升高和继发神经变性。损伤细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）通过Toll样受体（TLRs）激活微胶质细胞，启动炎症级联。

外泌体与ncRNAs的协同调控

外泌体可携带miRNA、lncRNA和circRNA等ncRNAs穿越血脑屏障。例如，间充质干细胞（MSC）来源的外泌体递送miR-124-3p，通过抑制TRAF6/NF-κB通路促进微胶质细胞向抗炎M2表型极化；而circRNA CDR1as通过吸附miR-7稳定α-突触核蛋白（α-Syn），减轻炎症损伤。相反，lncRNA H19作为miR-29b的“分子海绵”，解除对C1QTNF6的抑制，加剧血脑屏障破坏。

微胶质细胞极化的双向调控

ncRNAs精准调控微胶质细胞M1/M2平衡。运动干预上调的circFndc3b通过结合烯醇化酶1（ENO1）稳定Klf2 mRNA，抑制NLRP3炎症小体驱动的焦亡；而缺氧诱导的circDnajc1吸附miR-27a-5p，激活补体C1qc，推动促炎M1极化。外泌体递送的miR-378a-5p则直接靶向NLRP3基因，阻断焦亡执行蛋白GSDMD的切割。

临床转化挑战与前景

外泌体生产面临分离效率低（超速离心回收率仅5-25%）和存储易降解（-80°C仍需蔗糖保护）等问题。此外，年龄和合并症显著影响疗效：年轻雌性小鼠对miR-15a/16-1拮抗剂反应更佳，而糖尿病通过miR-126信号缺损加剧心脑损伤。尽管存在物种差异（如猪尾猕猴中外泌体半衰期比小鼠长4倍），外泌体-ncRNA联合策略仍为突破治疗时间窗、实现精准干预带来希望。

生物标志物潜力

血清lncRNA MALAT1和miR-30a-5p分别作为超急性期（AUC=0.826）和恢复期标志物，展现分期诊断价值。而miR-574-5p水平与卒中严重度（NIHSS评分）负相关，可预测不良预后。这些发现为无创诊断提供了新思路。

结论

外泌体-ncRNA体系通过多靶点调控神经炎症，为卒中治疗提供了时空扩展性强、穿透血脑屏障的解决方案。未来需优化工程化外泌体生产、验证临床相关模型，并建立个体化给药策略，以推动这一领域从机制研究向临床转化。