综述：干扰素调节因子在动脉粥样硬化中的作用

这篇综述系统阐述了干扰素调节因子(IRFs)家族在动脉粥样硬化(AS)中的多维度调控机制，揭示了其通过炎症反应、脂质代谢、程序性细胞死亡和血管平滑肌细胞(VSMC)表型转换等途径影响AS进程的关键作用，为心血管疾病(CVD)治疗提供了新的靶点视角。

　　

在心血管疾病(CVD)的病理进程中，动脉粥样硬化(AS)作为主要病理基础，其发生发展受到多种转录因子的精密调控。干扰素调节因子(IRFs)家族作为最初在干扰素(IFN)应答中被发现的转录因子，如今被证实是连接先天与适应性免疫的关键调节枢纽。

1 干扰素调节因子：结构与功能

哺乳动物IRF家族包含9个成员(IRF1-IRF9)，均具有保守的N端DNA结合域(DBD)和C端IRF关联域(IAD)。这些蛋白通过识别干扰素刺激反应元件(ISRE)和与辅因子相互作用，参与Toll样受体(TLR)和cGAS-STING等关键信号通路的调控。IRF激活经历信号感知、翻译后修饰(PTMs)、二聚化、核转位和转录调控五个核心阶段，其中磷酸化、乙酰化等修饰动态调节其功能状态。

2 IRFs与动脉粥样硬化

在载脂蛋白E缺陷(ApoE^-/-)小鼠模型中，不同IRF成员展现出迥异的促/抗动脉粥样硬化效应。IRF1通过促进促炎性M1型巨噬细胞极化加剧斑块负荷，而IRF3缺失则通过增加纤维帽厚度增强斑块稳定性。单细胞测序揭示IRF8是调控血管平滑肌细胞(VSMC)向巨噬样细胞转分化的关键因子，这一过程通过激活NF-κB信号促进斑块不稳定性。

3.1 炎症调控

IRFs在血管炎症中发挥细胞类型特异性作用：IRF1通过PERK/eIF2_α/CHOP轴介导甘油三酯富集脂蛋白(TGRL)诱导的血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)表达；IRF3则通过四条独立通路(cGAS-STING-PERK、DNA损伤应答、HCMV感染和TLR4-TRIF)参与炎症调控；IRF5驱动M1型巨噬细胞极化，而糖尿病背景下IRF7通过晚期糖基化终产物受体(RAGE)信号抑制抗炎因子精氨酸酶-1(Arg1)。

3.2 脂质稳态失调

IRFs精细调控巨噬细胞脂质代谢：IRF1上调清道夫受体SR-AI促进氧化低密度脂蛋白(oxLDL)摄取；IRF3通过抑制肝X受体(LXR)对ABCA1的转录活性减少胆固醇外流；IRF5通过改变ABCA1/CD36比例促进泡沫细胞形成；糖尿病状态下IRF7则通过TLR7-MyD88-ABCA1轴破坏胆固醇逆向转运。

3.3 程序性细胞死亡调控

IRF1通过多种机制促进细胞焦亡：直接激活GSDMD和CASP1基因；通过METTL3介导的circ_0029589 m6A修饰增强NLRP3炎症小体活化。IRF5则通过下调整合素β3(Itgb3)和乳脂肪球表皮生长因子8(Mfge8)损害巨噬细胞对凋亡细胞的清除能力。

3.4 VSMC可塑性与表型转换

IRF1通过p21依赖和NO介导的双重途径抑制冠状动脉平滑肌细胞(CASMC)增殖迁移，但同时又通过CCL19促进炎症因子分泌。单细胞转录组揭示IRF8驱动的巨噬样VSMC亚型共表达基质金属蛋白酶(MMPs)和骨化标志物，加速斑块基质降解和钙化进程。

4 结论

IRFs作为AS的多面调控因子，其家族成员在炎症、脂质代谢、细胞死亡和VSMC可塑性等方面呈现复杂而精密的调控网络。深入解析IRFs的时空特异性作用机制，将为心血管疾病的精准治疗提供新的干预策略。