南非西开普省广泛耐药结核病（XDR-TB）的种群结构与新型药物耐药性演变：一项基于10年基因组研究的深度解析

这篇综述通过全基因组测序（WGS）分析了南非西开普省（WCP）2010-2019年间729例广泛耐药结核病（XDR-TB）菌株的种群结构、耐药特征及传播动态。研究发现，亚系2.2.2（非典型北京家族）菌株占主导（58.79%），且表现出更强的传播性和耐药性，包括对WHO新推荐药物（如贝达喹啉/氯法齐明BDQ/CFZ和利奈唑胺LZD）的耐药突变。研究揭示了CTM、Cape Winelands和Garden Route等地区为传播热点，强调整合WGS监测和精准干预的必要性，为高负担地区XDR-TB防控提供了关键科学依据。

　　

背景

广泛耐药结核病（XDR-TB）是全球公共卫生威胁，其治疗成本高、死亡率高。南非西开普省（WCP）是XDR-TB高负担地区，过去十年病例超过800例。耐药基因型和传播模式存在显著区域差异，需通过基因组研究揭示遗传多样性、传播簇及相关因素，以优化防控策略。

方法

研究纳入2010-2019年WCP六个医疗区的729例XDR-TB样本（每例患者一株），通过Illumina平台测序，利用TBProfiler和MTBseq分析菌株类型、耐药突变及基因组聚类。采用逻辑回归分析传播相关的基因组特征因素。

结果

种群结构：

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  729株XDR-TB中，88.20%为谱系2（亚系2.2.2占58.79%，亚系2.2.1占40.43%），11.66%为谱系4。

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  亚系2.2.2菌株更易形成传播簇，尤其在Cape Town Metropole、Cape Winelands和Garden Route地区。

耐药特征：

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  80.93%菌株经WGS确认为XDR-TB，但实验室常规方法与WGS结果存在差异。

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  关键耐药突变：

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    利福平：rpoB p.S450L（63.56%）和p.D435V（29.83%）。

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    异烟肼：katG p.S315T（74.92%）和fabG1启动子突变（83.05%）。

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    氟喹诺酮类：gyrA p.D94G（42.71%）和p.A90V（21.86%）。

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    二线注射药物：rrs n.1401A>G（94.41%）。

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  新药耐药：10株对利奈唑胺（LZD）耐药，30株对贝达喹啉/氯法齐明（BDQ/CFZ）交叉耐药，其中5株同时携带LZD和BDQ/CFZ耐药突变。

传播动态：

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  0 SNP阈值下，35.91%菌株形成直接传播簇（2-8株/簇），亚系2.2.2传播风险是亚系2.2.1的24.38倍。

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  40-49岁患者、2015年采集样本及特定医疗区（如Overberg）与传播高风险显著相关。

讨论

种群与耐药机制：

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  亚系2.2.2的流行可能与其高突变率和传播适应性有关，且对新型药物（如BDQ/LZD）的耐药突变加剧治疗挑战。

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  实验室常规方法与WGS的差异凸显整合基因组监测的必要性，以准确识别耐药突变。

传播热点与干预：

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  Cape Town Metropole等地区的大规模传播簇需优先干预，尤其是亚系2.2.2的社区传播。

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  移民流动（如Eastern Cape至Garden Route）可能促进耐药菌株扩散，需加强跨区域防控。

结论

WCP的XDR-TB主要由难治性亚系2.2.2驱动，其对新药的耐药性威胁BPAL/M等治疗方案的有效性。研究呼吁将WGS纳入常规监测，并针对传播热点实施精准干预，以遏制XDR-TB的持续传播。