CYP24A1基因杂合变异导致成人迟发性肾钙质沉着症和肾结石的临床特征与机制研究

本刊推荐：研究人员针对CYP24A1基因变异导致的维生素D代谢异常开展临床研究，报道一例68岁女性患者因杂合性CYP24A1 c.1226T>C变异引发迟发性肾钙质沉着症和肾结石。通过基因检测（NHS Genomic Medicine R198 panel）和生化分析（1,25(OH)2D3水平升高），证实低剂量维生素D补充（400 IU/日）即可触发杂合变异者的病理表现。研究为成人单等位基因CYP24A1相关疾病的诊断和管理提供了新证据。

　　

维生素D代谢紊乱引发的肾脏病变一直是内分泌和肾脏病学领域的研究热点。其中，CYP24A1基因编码的24-羟化酶作为维生素D降解的关键酶，其功能缺陷可导致1,25-二羟维生素D₃(1,25(OH)₂D₃)异常蓄积。虽然既往研究多关注婴幼儿期发病的婴儿特发性高钙血症（IIH），但Marwa Abouzeina等人在《Journal of Rare Diseases》报道的病例揭示：单等位基因CYP24A1变异可能在老年期才首次表现出临床症状，这一发现显著拓展了该基因变异的表型谱。

研究团队详细记录了一例68岁女性患者的诊疗过程。该患者以间歇性腹痛就诊，影像学检查意外发现双侧肾钙质沉着症。值得注意的是，其仅服用常规剂量（400 IU/日）的胆钙化醇（Cholecalciferol）补充剂，却表现出明显的高钙尿症（24小时尿钙9.1 mmol）。基因检测锁定CYP24A1基因的c.1226T>C(p.Leu409Ser)杂合变异，该变异通过破坏蛋白质第409位亮氨酸的分子相互作用（图1），导致24-羟化酶活性降低。家系调查显示其母亲有复发性肾结石病史，提示常染色体显性遗传模式。

研究采用的关键技术包括：1）NHS基因组医学R198肾小管病诊断检测panel进行基因筛查；2）CT和超声联合评估肾脏钙化程度；3）24小时尿生化分析（钙、草酸、枸橼酸等）；4）血清维生素D代谢物检测（25-OH-D和1,25(OH)₂D₃）。

研究结果

病例特征：患者血清钙（2.34 mmol/L）和甲状旁腺激素（PTH 4.2 pmol/L）正常，但1,25(OH)₂D₃处于上限（98 pmol/L），符合CYP24A1缺陷的生化特征。CT显示典型的肾钙质沉着征象（图1A）。

基因分析：发现的Leu409Ser变异在gnomAD数据库中频率仅0.001745，体外实验证实可降低24-羟化酶活性。该变异与相邻脯氨酸（Pro410）形成异常相互作用（图1E），破坏酶结构稳定性。

治疗反应：停用维生素D补充剂并改用噻嗪类利尿剂后，尿钙降至4.1 mmol/24h，证实环境因素对单等位基因变异表型的重要影响。

讨论与意义

本研究首次系统阐述单等位基因CYP24A1变异在老年人群中的临床表现。与双等位基因变异导致的IIH不同（表2），杂合变异者往往需要环境触发因素（如维生素D补充、妊娠）才会出现症状。特别值得注意的是，常规剂量的维生素D补充（400 IU）即足以引发病理改变，这对临床实践具有重要警示意义。

从机制角度看，研究通过蛋白结构预测（图1D-E）直观展示了Leu409Ser变异如何破坏酶活性中心。这一发现为理解CYP24A1基因型-表型关联提供了结构生物学基础。临床管理方面，研究验证了传统结石防治措施（限维生素D、增液量、噻嗪类药物）对单等位基因变异者的有效性，为欧洲泌尿协会（EAU）指南的基因诊断推荐增添了新证据。

该病例的深远意义在于：拓展了维生素D代谢疾病的认识边界，提示临床医生对迟发性肾钙质沉着症患者应考虑单基因病因的可能性。随着维生素D补充剂的广泛使用，携带CYP24A1变异的"亚临床"人群可能面临未被识别的健康风险，这为精准医学时代的疾病预防提出了新课题。