KIR2DL5、一氧化氮与烟草吸烟在膀胱癌易感性中的交互作用机制研究

这篇综述揭示了KIR2DL5（杀伤细胞免疫球蛋白样受体2DL5）作为膀胱癌（BC）独立风险因子的新机制，通过多中心病例对照研究（n=325 BC患者）和免疫功能实验（n=24供体），首次发现KIR2DL5+人群的NK/T细胞在CD3/CD28或BCG刺激下产生过量细胞内一氧化氮（icNO），且该关联在非吸烟BC患者中尤为显著（72.9% vs 吸烟者60.8%），为肿瘤免疫微环境调控提供了新靶点。

　　

KIR2DL5与膀胱癌易感性的新机制

1 引言

杀伤细胞免疫球蛋白样受体KIR2DL5（CD158f）是KIR家族最新发现的抑制性成员，其基因多态性导致仅部分人群表达该受体。与普遍表达的KIR2DL4不同，KIR2DL5通过独特的SHP-2依赖性信号通路抑制NK细胞活性。2019年发现其与脊髓灰质炎病毒受体（PVR/CD155）的结合为癌症免疫治疗开辟了新方向——PVR在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）中显著高表达，而阻断KIR2DL5/PVR相互作用可增强NK细胞抗肿瘤活性。

2 材料与方法

研究纳入325例膀胱癌患者、925例健康对照和862例其他癌症患者，采用流式细胞术分析外周血NK/T细胞亚群，并通过体外刺激实验评估KIR2DL5+供体细胞的增殖、细胞毒性和icNO产生。创新性使用mtNOpy探针实时检测免疫细胞内的NO动态变化。

3 结果

3.1 KIR2DL5的独立风险效应

多变量回归显示KIR2DL5与膀胱癌风险显著相关（HR=-1.167，p=0.050），独立于性别、年龄和吸烟等混杂因素。在非吸烟患者中，KIR2DL5频率高达72.9%，且更常见于<3cm的实体型非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。

3.2 独特的免疫特征

KIR2DL5+患者外周血中表达KIR2DS1（8.79% vs 0%）和KIR2DL2（17.41% vs 9.52%）的NK细胞显著增多，但这类细胞在各类癌症患者中普遍存在，提示其广谱抗肿瘤作用。

3.3 一氧化氮异常升高

最突破性的发现是KIR2DL5+供体的CD4⁺T细胞（296.6±62.4 vs 115.9±23.8 MFI）和NK细胞（278.7±53.4 vs 113.5±25.2 MFI）在BCG刺激后icNO产量翻倍，这可能是通过SHP-2调控NADPH氧化酶（NOX）活性实现的间接效应。

4 讨论

烟草中的芳香胺通过尿液接触膀胱上皮致DNA损伤，而KIR2DL5可能通过NO-PVR正反馈环路加剧癌变：肿瘤微环境中过量NO上调PVR表达，后者又通过KIR2DL5/TIGIT等抑制性受体削弱淋巴细胞功能。值得注意的是，吸烟虽降低内皮NO合成，却可能掩盖KIR2DL5的遗传效应，这解释了为何该关联在非吸烟人群中更显著。

5 结论

本研究首次建立KIR2DL5-icNO轴与膀胱癌易感性的因果关系，为开发联合靶向KIR2DL5/PVR和TIGIT的免疫疗法提供理论依据。未来需在肿瘤浸润淋巴细胞中验证NO通路的调控机制，并探索吸烟对该免疫检查点网络的表观遗传修饰作用。