硬脂胺修饰弹性神经酰胺体增强阿苯达唑抗癌活性的研究

本文创新性地采用硬脂胺(SA)修饰的弹性神经酰胺体(EC)负载抗蠕虫药阿苯达唑(ALB)，通过薄膜水化法和D-optimal实验设计优化制剂。研究证实SA-EC-ALB具有92.03%的高包封率(EE%)和312.05 nm的纳米粒径(PS)，分子对接显示ALB与囊泡组分存在强相互作用。体内实验采用艾氏实体瘤模型证实其显著抑制肿瘤体积(TV)，为抗肿瘤药物递送系统提供了新策略。

　　

背景与方法

阿苯达唑(ALB)作为苯并咪唑类驱虫药，通过破坏β-微管蛋白结构抑制微管聚合。近年研究发现其具有抑制转移、诱导凋亡等多重抗癌机制，但水溶性差(0.2 μg/mL)和口服生物利用度低(<5%)限制了临床应用。研究采用薄膜水化法制备硬脂胺(SA)修饰的弹性神经酰胺体(EC)，通过D-optimal设计优化19种配方，关键变量包括表面活性剂(SAA)用量(X₁)、超声时间(X₂)、神经酰胺类型(X₃)和SAA种类(X₄)。

制剂表征与优化

最优配方SA-EC-ALB采用神经酰胺III和Pluronic L121制备，包封率(EE%)达92.03±3.53%，粒径(PS)为312.05±9.32 nm。透射电镜(TEM)显示其呈纤维状囊泡结构，差示扫描量热法(DSC)证实ALB从晶态转为无定形态。分子动力学模拟显示ALB与磷脂酰胆碱(PC)通过范德华力结合，结合能达-7.27 kcal·mol^-1。添加5 mg SA时，制剂zeta电位(ZP)转为正电(38.2±1.65 mV)，显著增强黏膜粘附性。

作用机制探讨

SA的引入使囊泡表面带正电，可靶向肿瘤组织负电微环境。神经酰胺作为鞘脂代谢关键成分，能协同激活肿瘤抑制通路。Pluronic L121的疏水链段(PPO)形成胶束核心，促进ALB溶出。体外释放实验显示SA-EC-ALB的6小时累积释放量(Q_6h)显著高于游离ALB。

体内抗肿瘤评价

在艾氏实体瘤小鼠模型中，SA-EC-ALB治疗组肿瘤体积(TV)在三周内显著缩小。组织病理学显示其能保持肌纤维完整性，而游离ALB组出现明显坏死。这种差异归因于EC的肿瘤靶向性和缓释特性，通过增强渗透滞留效应(EPR)提高肿瘤局部药物浓度。

研究意义与展望

该研究首次将Pluronic修饰的神经酰胺体用于ALB递送，通过理性设计优化制剂参数。正电SA修饰和神经酰胺的协同作用为克服ALB溶解度障碍提供了新思路。未来需开展药代动力学研究验证其生物利用度提升效果，并探索对其他肿瘤模型的适用性。