中国儿童吡哆醇依赖性癫痫的临床特征与ALDH7A1基因变异谱分析：一项病例系列研究

这篇综述系统分析了6例中国吡哆醇依赖性癫痫(PDE)患儿的临床特征与ALDH7A1基因变异谱，发现c.1061A>G和c.1547A>G可能是中国人群热点变异位点。研究证实早期小剂量吡哆醇(Vitamin B6)治疗可有效控制癫痫发作并逆转EEG异常，为临床早期诊断和个体化治疗提供了重要依据。

　　

引言

吡哆醇依赖性癫痫(PDE)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由ALDH7A1基因变异导致。该基因编码的α-氨基己二酸半醛脱氢酶参与赖氨酸代谢终末步骤。当酶活性降低时，神经毒性物质α-AASA和P6C蓄积，同时消耗吡哆醛5'-磷酸(PLP)，导致γ-氨基丁酸(GABA)合成障碍引发癫痫。国际抗癫痫联盟(ILAE)将其归类为发育性和癫痫性脑病(PD-DDE)，在活产儿中发病率约为1:64,352。

研究方法

研究纳入2017-2023年临沂市人民医院收治的6例PDE患儿。采用全外显子测序结合Sanger测序检测ALDH7A1基因变异位点，通过生物信息学方法评估变异致病性。建立临床登记系统收集患儿发作特征、视频脑电图(VEEG)、头颅MRI及神经发育随访数据。

研究结果

临床特征：6例患儿男女比例2:4，5例新生儿期起病。发作类型多样，50%呈丛集性发作，33.3%具有热敏感性，66.7%出现癫痫持续状态。VEEG初期可表现为高度失律、多灶性放电或正常，维生素B₆治疗后3天至8个月内恢复正常。

治疗反应：患儿初始维生素B₆剂量7.7-12.5 mg/(kg·d)，维持剂量降至3.3-7.8 mg/(kg·d)。2例在3月龄前开始规范治疗者神经发育正常，其余存在轻中度发育迟缓。

遗传特征：共发现8个ALDH7A1基因变异，包括中国儿童热点变异c.1008+1G>A、重复出现的c.1061A>G和c.1547A>G，以及3个国际首次报道的新变异(c.649T>A、c.1112C>A、c.365G>C)。蛋白结构预测显示，错义变异导致关键氨基酸残基(如Trp²¹⁷、Tyr⁵¹⁶)周围氢键网络破坏。

讨论

诊断挑战：PDE需与缺氧缺血性脑病、Dravet综合征等热敏感性癫痫鉴别。本研究中3例合并围产期缺氧症状，易被误诊。值得注意的是，1例患儿初期VEEG正常，2-3月后才出现异常放电，提示动态监测的必要性。

治疗策略：虽然国际指南推荐新生儿每日100 mg吡哆醇，但本研究发现中国患儿仅需较低剂量(7.7-12.5 mg/(kg·d))即可控制发作。感染期间需临时增加剂量，这与PLP代谢需求增加有关。

预后因素：神经发育结局与基因变异类型、治疗时机、脑结构异常等多因素相关。2例早治疗患儿发育正常，而延迟治疗者即使携带相同变异仍出现发育迟缓。研究还发现，有复发性流产或同胞癫痫猝死家族史的患儿更易合并脑室扩大等结构异常。

结论

本研究首次系统描述了中国PDE患儿的临床-遗传学特征，发现c.1061A>G和c.1547A>G可能是中国人群特异性热点变异。建立包含产前诊断、新生儿筛查、早期吡哆醇干预的综合管理体系，有望改善患儿长期预后。研究结果为个体化治疗方案的制定提供了重要依据。