综述：肝脏纤维化中巨噬细胞的异质性

这篇综述系统阐述了巨噬细胞异质性在肝纤维化中的核心作用，突破传统M1/M2分类范式，揭示单细胞组学等技术发现的巨噬细胞亚群在损伤、纤维化及消退阶段的分子特征与功能差异，并探讨靶向巨噬细胞代谢重编程（如TCA循环、OXPHOS）、极化通路（STAT/Notch）及细胞疗法等干预策略。

　　

肝脏纤维化中巨噬细胞的异质性

1 引言

肝脏纤维化是慢性肝病的共同病理结局，其特征是细胞外基质（ECM）过度沉积。肝巨噬细胞（包括库普弗细胞KCs和单核来源巨噬细胞）通过动态表型调控发挥核心作用。这些细胞具有显著的可塑性，能根据微环境刺激转换表型——促炎表型分泌TNF-α、IL-1β等激活肝星状细胞（HSCs）促进纤维化，而抗炎表型则通过MMPs降解ECM促进消退。

2 肝巨噬细胞的起源

2.1 库普弗细胞

KCs源自卵黄囊造血祖细胞，依赖TGF-β/LXR信号维持身份。小鼠中特异性表达CLEC4F、VSIG4等标记物，通过Toll样受体（TLRs）参与细菌清除和铁代谢调控。

2.2 单核来源巨噬细胞

Ly-6C^hi单核细胞经CCL2/CCR2募集至肝脏，可分化为促炎或修复表型。人类中CD14⁺CD16^-单核细胞类似小鼠Ly-6C^hi亚群，具有炎症倾向。

2.3 腹膜与脾脏巨噬细胞

腹膜巨噬细胞（GATA6⁺）和脾脏巨噬细胞（CD11b⁺）可能迁移至肝脏，但争议尚存。

3 巨噬细胞的异质性与可塑性

传统M1/M2分类已被单细胞测序技术颠覆。例如，瘢痕相关巨噬细胞（TREM2⁺CD9⁺）促进纤维化，而Ly-6C^lo亚群则通过分泌MMPs促进ECM降解。

4 巨噬细胞极化机制

4.1 代谢重编程

促炎巨噬细胞依赖糖酵解，积累琥珀酸激活HIF-1α；抗炎表型则依赖OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）。PKM2和FSTL1等分子调控代谢转换。

4.2 自噬

ATG7介导的自噬促进抗炎极化，而TLR2诱导的RelA降解可抑制NF-κB通路。

4.3 铁代谢

铁过载通过ROS/acetyl-p53通路促进促炎极化，而外源铁补充可能诱导抗炎表型。

4.4 STAT与Notch通路

STAT1/STAT6分别调控促炎/抗炎极化；Notch1通过mtROS增强促炎基因表达。

5 巨噬细胞在肝纤维化中的作用

巨噬细胞与HSCs形成正反馈环：TGF-β激活HSCs，后者又通过CCL2招募更多巨噬细胞。纤维化消退期，Ly-6C^lo巨噬细胞通过MMP-12降解ECM。

6 疾病特异性作用

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  MASLD：TREM2⁺脂质相关巨噬细胞（LAMs）促进纤维化，SPP1⁺亚群与预后相关。

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  酒精性肝病：肠道来源LPS激活KCs，通过IL-6加速纤维化。

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  病毒性肝炎：HBV抑制NF-κB通路，诱导耐受性巨噬细胞。

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  胆管疾病：CCL24驱动巨噬细胞激活HSCs和胆管细胞。

7 治疗策略

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  抑制KCs活化：FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）在临床试验中显示抗纤维化潜力。

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  阻断细胞募集：CCR2/CCR5双拮抗剂Cenicriviroc（CVC）减少单核细胞浸润。

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  表型调控：PPARδ激动剂Lanifibranor促进抗炎极化。

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  细胞治疗：间充质干细胞（MSCs）通过调节NK细胞活性诱导HSCs凋亡。

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  纳米靶向：甘露糖受体靶向纳米颗粒可精准递送siRNA至KCs。

8 展望

未来需解决人类与模型物种的异质性差异，开发时空精准的巨噬细胞重编程策略，例如靶向TREM2⁺ LAMs或Notch1信号通路，以平衡纤维化进展与消退。