骨髓间充质干细胞移植改善妊娠期深静脉血栓大鼠模型的妊娠结局及其血管生成调控机制

本研究通过建立妊娠期深静脉血栓（DVT）大鼠模型，证实骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）移植可显著改善血栓形成和妊娠结局。BM-MSCs通过上调胎盘血管内皮生长因子A（VEGFA）及其受体VEGFR2，同时降低可溶性fms样酪氨酸激酶1（sFlt1）表达，重塑胎盘血管生成平衡，从而缓解胎盘灌注不足。该研究为妊娠相关静脉血栓栓塞（VTE）的干细胞治疗提供了新策略。

　　

引言

深静脉血栓（DVT）作为循环系统常见病，在妊娠期发病率较非妊娠女性高4-5倍，与胎盘早剥、胎儿生长受限等不良妊娠结局密切相关。骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）因其多向分化潜能和旁分泌特性，在改善妊娠相关疾病中展现出广阔前景。本研究通过构建妊娠SD大鼠DVT模型，探究BM-MSCs对妊娠结局的改善作用及其分子机制。

材料与方法

实验采用10周龄SD雌鼠建立DVT模型，分为假手术组、DVT模型组和BM-MSCs治疗组。通过慢病毒转染荧光素酶和CM-Dil标记追踪BM-MSCs体内分布，采用超声多普勒评估胎盘血流，结合CD31免疫组化分析胎盘血管密度。关键指标包括血栓重量/长度比、胚胎吸收率、凝血功能参数（APTT/PT/TT/FIB）及血管生成相关因子（VEGFA/PlGF/sFlt1/VEGFR2）的mRNA和蛋白表达水平。

结果

BM-MSCs的生物学特性

分离的BM-MSCs呈典型梭形漩涡状生长，流式检测显示CD90⁺/CD29⁺/CD44⁺且CD34^-/CD45^-/CD11b/c^-，符合国际细胞治疗学会标准。

细胞迁移与定位

活体成像显示BM-MSCs主要定位于胸腔器官，72小时后信号逐渐减弱。CM-Dil标记证实细胞迁移至肺、肝、脾及血栓组织，但未见于胎盘。

血栓与凝血功能改善

BM-MSCs治疗组血栓重量较DVT组降低37%（P<0.01），纤维蛋白原（FIB）水平显著下降（P<0.0001），但血小板和血红蛋白未完全恢复。

妊娠结局优化

治疗组胚胎吸收率降低2.3倍（P<0.01），胎盘重量增加28%（P<0.05）。超声显示DVT组脐动脉舒张末期血流消失，而BM-MSCs组血流频谱恢复正常。

胎盘血管生成调控

CD31⁺微血管密度增加1.5倍（P<0.05），伴随VEGFA和VEGFR2蛋白表达上调（P<0.05），sFlt1水平降低42%（P<0.05）。

讨论

研究揭示BM-MSCs通过双重机制发挥作用：一方面直接减轻血栓负荷改善母体循环，另一方面远程调控胎盘血管生成平衡。值得注意的是，sFlt1的降低可能解除其对VEGF信号的抑制，促进非分支 angiogenesis，这与先兆子痫的治疗靶点高度吻合。

安全性评估

HE染色显示治疗组母体心、肝、脾等重要器官未见病理改变，产后6个月随访未发现肿瘤或异常增生。

结论

该研究首次阐明BM-MSCs通过"母体循环-胎盘血管"双靶点调控改善DVT相关妊娠结局的机制，为临床转化提供理论依据。未来需进一步探索细胞剂量效应和宫内给药等优化方案。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容；专业术语如VEGFR2、sFlt1等保留原文格式；去除了文献引用标记和图表标识）