溶瘤病毒治疗恶性黑色素瘤的机遇、挑战与未来展望：从“冷肿瘤”到“热肿瘤”的免疫重塑

这篇综述系统阐述了溶瘤病毒（OV）通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、激活cGAS-STING通路及重塑肿瘤微环境（TME），将PD-1抑制剂单药疗效仅38%的“冷”黑色素瘤转化为ORR达48.6%的“热”肿瘤。文章详述了CD103+树突细胞（DC）比例从5%提升至25%等关键机制，并探讨了CRISPR/Cas技术、人工智能（AI）驱动的个性化治疗等未来方向。

　　

2 Oncolytic virus therapy for malignant melanoma: mechanisms and opportunities

2.1 Molecular immunological mechanisms of oncolytic virus therapy

溶瘤病毒（OV）通过免疫原性细胞死亡（ICD）释放高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、三磷酸腺苷（ATP）等损伤相关分子模式（DAMPs），激活Toll样受体（TLRs）和cGAS-STING通路。这一过程促使CD103⁺树突细胞（DCs）在淋巴结中的比例从5%跃升至25%，DC-肿瘤突触形成增加300%，显著提升肿瘤抗原交叉提呈效率。同时，OV诱导M1型巨噬细胞极化，增强自然杀伤（NK）细胞活性，并通过干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子激活CD8⁺T细胞，形成长期免疫记忆。

2.2 Efficacy and safety of oncolytic virus therapy

临床数据显示，单纯疱疹病毒载体T-VEC单药治疗客观缓解率（ORR）达31.5%，联合帕博利珠单抗后提升至48.6%，且≥3级不良事件发生率<20%。腺病毒载体ONCOS-102联合治疗可使70%患者肿瘤缩小，而水疱性口炎病毒（VSV）通过RIG-I/MDA5轴激活天然免疫，清除率达60%。不同载体机制各异：HSV-1依赖STING通路，腺病毒侧重cGAS-STING激活，而VSV则以干扰素信号调控见长。

3 Key bottlenecks and challenges in OV-based immunotherapy

肿瘤异质性显著影响疗效：BRAF野生型患者无进展生存期优于突变型（P=0.04），MITF高表达组ORR达49%，而AXL高表达组仅15%。STING低表达患者未注射病灶消退率可达100%，但高表达组<10%。此外，预存中和抗体（NAbs）使高滴度患者中位生存期（mOS）缩短至12.5个月（低滴度组21.2个月），而干扰素刺激基因（ISG）高表达患者应答率仅15%。基质屏障亦限制OV渗透，表达透明质酸酶的疫苗病毒VV-Hyal可降解70%透明质酸（HA），使T细胞浸润增加3.2倍。

4 Discussion

未来5-10年，单细胞RNA测序（scRNA-seq）将解析肿瘤微环境异质性，CRISPR/Cas技术可设计靶向OV。针对NAbs的罕见血清型重组（如Δ24-RGD-H43m）、联合JAK/STAT抑制剂或STING激动剂等策略正在探索中。人工智能（AI）将整合转录组和生物标志物（如STING甲基化、ctDNA清除率）预测疗效。监管方面需落实“连续3次阴性检测”等标准，应对37%的HSV-DNA伤口渗出液检出率等生物安全风险。

溶瘤病毒疗法正从“一刀切”迈向精准医疗时代——通过解码肿瘤免疫语言，OV有望打破黑色素瘤治疗瓶颈，而AI与基因编辑的融合将加速这一进程。