综述：外泌体在骨关节炎免疫调节中的作用及其在炎症修复中的应用

这篇综述系统阐述了外泌体（exosomes）在骨关节炎（OA）免疫微环境中的双向调控机制：抗原呈递细胞（APCs）来源的外泌体通过MHC分子和miR-200c等促炎因子加剧滑膜炎，而间充质干细胞（MSCs）衍生的外泌体通过miR-140-5p/NF-κB轴和M2型巨噬细胞极化实现软骨保护，为开发靶向exosome的OA治疗策略提供了理论依据。

　　

1 引言

骨关节炎（OA）作为最常见的退行性关节疾病，其特征是进行性软骨降解伴随低度慢性滑膜炎症。传统疗法如非甾体抗炎药（NSAIDs）仅能缓解症状，而外泌体——这种直径30-150nm的纳米级囊泡，因其携带miRNA、蛋白质等生物活性物质，展现出独特的免疫调节与组织修复能力。特别值得注意的是，间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体可通过重编程巨噬细胞表型，将促炎的M1型转化为抗炎的M2型，从而打破OA炎症恶性循环。

2 外泌体特性

2.1 结构特征

外泌体具有典型的"壳-核"结构：脂质双层膜富含胆固醇和四跨膜蛋白（CD9/CD63/CD81），内部包裹着miR-140等调控性核酸。TSG101蛋白作为内体分选复合物（ESCRT）标志物，确保货物分子的精准装载。

2.2 生物发生机制

外泌体通过ESCRT依赖或鞘磷脂酶-神经酰胺途径形成。有趣的是，mTORC1通路活性与分泌量呈负相关——这一发现为通过雷帕霉素预处理MSCs提高外泌体产量提供了理论支持。

3 OA中的免疫失调

健康滑膜仅含少量巨噬细胞，而OA关节中可见大量浸润的免疫细胞（T细胞、B细胞、肥大细胞）。损伤相关分子模式（DAMPs）激活Toll样受体（TLRs）后，触发NF-κB信号级联，导致基质金属蛋白酶（MMP-13）和ADAMTS5过度表达，加速软骨基质分解。

4 外泌体在OA免疫调控中的作用

4.1 APC来源外泌体

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  树突状细胞（DC）外泌体：成熟DC外泌体通过MHC II-抗原肽复合物直接激活CD4⁺T细胞，而未成熟DC外泌体则通过TGF-β诱导免疫耐受。

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  B细胞外泌体：早期OA中，携带B7-1/ICAM-1的B细胞外泌体促进补体C3沉积，放大炎症反应。

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  巨噬细胞外泌体：OA滑液中的外泌体可诱导M1型极化，分泌CCL20等趋化因子，形成促炎正反馈。

4.2 外泌体miRNA网络

关键分子miR-140通过双重机制发挥保护作用：直接抑制ADAMTS5/MMP-13的3'-UTR，同时阻断IL-1β诱导的NF-κB活化。临床样本显示OA患者滑液外泌体中miR-200c上调，导致II型胶原合成受阻。

5 MSC外泌体的治疗潜力

5.1 抗炎机制

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  巨噬细胞重编程：含miR-135b的外泌体下调MAPK6，促进M2型极化

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  信号通路干预：miR-147b通过稳定IκBα抑制NF-κB核转位，减少COX-2/iNOS表达

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  氧化应激调控：miR-9-5p靶向SDC1，提升超氧化物歧化酶（SOD）活性

5.2 前沿治疗策略

采用透明质酸支架负载CRISPR/Cas9修饰的外泌体（CAP/FGF18-hyEXO），可实现miR-146b-5p的靶向递送。最新动物实验表明，岩藻多糖预处理的MSC外泌体（F-MSCs-Exo）能通过激活自噬显著减轻软骨损伤。

6 结论与展望

外泌体在OA治疗中展现出"双刃剑"特性：免疫细胞来源外泌体驱动炎症，而MSC外泌体则具有显著的修复潜能。未来需解决标准化生产、体内靶向性等转化医学难题，人工智能设计的"智能外泌体"或将成为下一代OA个体化治疗利器。