髓系特异性S100A8/A9缺失通过抑制TLR4/NF-κB介导的免疫细胞募集与炎症减轻心房颤动

这篇研究揭示了S100A8/A9（钙结合蛋白复合物）在房颤（AF）中的关键作用。通过生物信息学分析和动物实验，发现髓系细胞来源的S100A8/A9通过TLR4/NF-κB通路促进单核细胞浸润和炎症，导致心房纤维化与电重构。S100A9条件性敲除（CKO）显著降低AF易感性，为靶向炎症通路治疗AF提供了新策略。

　　

背景

心房颤动（AF）是最常见的持续性心律失常，与炎症和心房重构密切相关。S100A8/A9作为髓系细胞富集的钙结合蛋白复合物，在心血管炎症中作用显著，但其在AF中的机制尚未明确。本研究结合生物信息学与实验验证，揭示了S100A8/A9通过TLR4/NF-κB轴驱动AF发展的新机制。

方法

通过分析GEO数据库中AF患者的转录组和单细胞RNA测序数据，筛选出差异表达基因（DEGs），其中S100A8/A9为核心枢纽基因。构建髓系特异性S100A9条件性敲除（CKO）小鼠，采用乙酰胆碱-氯化钙（Ach-CaCl₂）诱导AF模型，评估电生理、纤维化、炎症及TLR4/NF-κB信号变化，并利用NF-κB激活剂HY-18739验证通路功能。

结果

S100A8/A9作为AF相关枢纽基因：生物信息学分析显示，S100A8/A9在AF患者心房组织和髓系细胞簇中显著上调，且与单核细胞浸润正相关。

单细胞分析揭示免疫细胞动态：AF患者心房中单核/巨噬细胞（MP/DCs）比例增加，S100A8/A9在髓系细胞中高表达。

动物模型验证：S100A9 CKO小鼠的AF诱发率和持续时间显著降低，心房纤维化、炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）及单核细胞浸润减少。机制上，S100A9缺失抑制TLR4/IRAK1/TRAF6/NF-κB通路激活，而HY-18739可逆转此保护效应。

讨论

研究首次阐明S100A8/A9通过TLR4/NF-κB通路促进单核细胞依赖性炎症和心房重构，从而加剧AF。尽管Ach-CaCl₂模型局限性（如未涵盖慢性AF特征），但S100A9 CKO的显著保护作用支持其作为治疗靶点的潜力。未来需探索其他免疫细胞（如树突细胞）的贡献及药物干预策略。

结论

髓系来源的S100A8/A9通过TLR4/NF-κB轴驱动AF进展，靶向该通路或为AF防治提供新方向。研究为理解炎症与心律失常的关联提供了重要证据。