综述：白细胞介素-32作为1型糖尿病发病机制的关键介质

这篇综述系统阐述了白细胞介素-32（IL-32）在1型糖尿病（T1D）中的关键作用，揭示了其通过调控T细胞亚群（如Th1/Th17.1）、影响胰岛β细胞功能、参与JAK1/STAT通路等机制驱动自身免疫损伤的过程，为开发新型生物标志物和靶向免疫疗法（如Teplizumab、Baricitinib）提供了理论依据。

　　

1 引言

1型糖尿病（T1D）是以胰岛β细胞被自身反应性T细胞破坏为特征的自身免疫疾病。近年研究发现，多效性细胞因子IL-32通过35种剪接变体（如促炎的IL-32γ和潜在抑炎的IL-32β）参与疾病进程。值得注意的是，IL-32在灵长类中保守但啮齿类缺失，这限制了传统动物模型的应用。

1.1 IL-32结构特征

IL-32基因位于人类16号染色体，产生29种蛋白变体（131-234个氨基酸），仅IL-32γ含典型分泌肽序列。其独特结构使其能通过整合素（αVβ3/αVβ6）和蛋白酶3（PR3）发挥作用，兼具胞内调控和胞外信号传递功能。

1.2 表达调控机制

在T1D患者中，IL-32高表达于CD4⁺（Th1/Th17.1/Treg）、CD8⁺记忆T细胞及NK细胞。IL-1β、TNFα、IFNγ等促炎因子通过HIF1α/ADO缺氧通路和TLR/NLRP3炎症小体双重途径诱导其表达。特别值得注意的是，胰岛β细胞在炎症刺激下也会分泌IL-32，形成恶性循环。

1.3 功能多态性

不同亚型呈现"阴阳"调控：IL-32γ强烈诱导TNFα/IL-6/IL-8，而IL-32β可能抑制炎症。在Treg中，IL-32α导致FoxP3下调，但IL-32γ又能激活朗格汉斯细胞产生CXCL10——该趋化因子在T1D胰岛中特异性募集CXCR3⁺ T细胞。

2 IL-32在自身免疫疾病中的共性

Graves病、类风湿关节炎患者血清IL-32γ水平与疾病活动度正相关。GWAS研究显示IL32基因SNP（如rs45499297-C）与多发性硬化早发风险相关，而SLE患者却呈现IL-32低表达，提示其疾病特异性调控模式。

3 T1D中的临床证据

单细胞测序显示：

• •

  进展期患者PBMC中IL-32表达升高3.2倍

• •

  胰岛浸润免疫细胞中IL-32⁺细胞增加5倍

• •

  CD8⁺ T细胞IL32启动子去甲基化

  值得注意的是，柯萨奇B病毒感染可上调胰岛IL-32表达，这为PRV-101疫苗的预防机制提供了新解释。

4 治疗靶向性

现有免疫疗法通过间接调控IL-32发挥作用：

• •

  Teplizumab（抗CD3单抗）：使CD4⁺ T细胞IL32表达降低67%

• •

  Ustekinumab（抗IL-12/23）：阻断Th17.1-IL-32γ轴

• •

  Baricitinib（JAK1/2抑制剂）：抑制IL-32-JAK1正反馈环

• •

  维拉帕米：使胰岛IL-32表达减少41%

5 展望

IL-32作为"细胞因子网络枢纽"的特性，使其成为预测免疫治疗响应的潜在生物标志物。未来需重点明确：①特定亚型的时空表达谱 ②胞内/外作用平衡 ③基于SNP的精准治疗策略。开发直接靶向IL-32γ的单抗或siRNA递送系统，可能为T1D治疗开辟新途径。