综述：高级别子宫内膜间质肉瘤的免疫治疗：从分子机制到临床转化的综述

这篇综述深入探讨了高级别子宫内膜间质肉瘤（HGESS）的免疫治疗策略，聚焦其分子特征（如YWHAE-NUTM2融合基因）和肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性，系统总结了溶瘤病毒（OV）、癌症疫苗、过继细胞疗法（CAR-T/TCR-T）及免疫检查点抑制剂（ICIs）等前沿进展，为这一罕见高侵袭性肿瘤的精准治疗提供了理论依据。

　　

1 引言

高级别子宫内膜间质肉瘤（HGESS）是一种源于子宫内膜间质细胞的罕见高侵袭性肿瘤，中位生存期仅11-23个月。其分子特征以YWHAE-NUTM2、ZC3H7B-BCOR等基因融合为驱动，形成独特的免疫抑制微环境。MRI和¹⁸F-FDG PET/CT是诊断核心手段，但传统放化疗疗效有限，亟需免疫治疗突破。

2 HGESS的免疫微环境

HGESS的肿瘤微环境（TME）呈现“冷肿瘤”特征：虽有CD8⁺T细胞浸润，但高表达PD-1/TIM-3导致功能耗竭。髓系来源抑制细胞（MDSC）通过精氨酸酶(Arg1)消耗微环境养分，并分泌IL-10/TGF-β诱导Treg扩增。树突状细胞（DC）则因VEGF抑制而成熟受阻，形成抗原提呈功能障碍的恶性循环。

3 免疫治疗策略

3.1 溶瘤病毒疗法

工程化疱疹病毒G47Δ和痘苗病毒可选择性裂解肿瘤细胞，同时携带IL-12/CXCL10等细胞因子激活TME。临床前研究显示，联合PD-1抑制剂可使黑色素瘤缓解率提升至62%。

3.2 癌症疫苗

基于mRNA纳米颗粒技术的疫苗可编码融合蛋白新抗原，通过MHC-I/II双通路激活T细胞。针对KRAS G12D的疫苗联合PD-1抑制剂已实现50%客观缓解率（ORR）。

3.3 过继细胞治疗

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  TILs疗法：在PD-1耐药黑色素瘤中展现36%ORR

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  CAR-T：CD146/HER2双靶点设计正用于肉瘤临床试验（NCT07066982）

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  TCR-T：靶向NY-ESO-1的疗法使滑膜肉瘤患者获得12个月持续缓解

3.4 免疫检查点抑制剂

PD-L1阳性HGESS患者使用信迪利单抗（Sintilimab）后出现显著应答。CTLA-4抑制剂Ipilimumab则可阻断Treg抑制信号，与PD-1抑制剂联用具有协同效应。

4 未来方向

突破点在于：①开发靶向YWHAE-NUTM2的TCR-T疗法；②探索OV与ICIs的联合方案；③建立HGESS专属临床试验平台。随着AI靶点预测和基因编辑技术（如CRISPR敲除PD-1）的发展，个体化免疫治疗将开启新时代。