金丝桃苷通过激活Stat3-Tom70-Opa1通路促进线粒体融合减轻心脏移植心肌缺血再灌注损伤

本研究揭示了金丝桃苷（Hyp）通过激活Stat3-Tom70-Opa1通路促进线粒体融合，显著减轻心脏移植中的心肌缺血再灌注损伤（IRI）。实验证实Hyp可降低氧化应激标志物MDA、LDH及炎症因子（IL-6/TNF-α），上调SOD活性和线粒体融合蛋白Opa1/Mfn1/Mfn2表达，并通过Co-IP和SPR验证了Hyp-Stat3-Tom70-Opa1的分子互作机制，为心脏移植IRI提供了新型治疗策略。

　　

1 引言

心脏移植是终末期心力衰竭的有效治疗手段，但缺血再灌注损伤（IRI）导致的移植物功能障碍仍是重大挑战。金丝桃苷（Hyperoside, Hyp）作为天然黄酮苷，具有抗炎、抗氧化及线粒体保护作用，但其在心脏移植IRI中的作用机制尚未阐明。本研究首次揭示Hyp通过Stat3-Tom70-Opa1通路调控线粒体动力学，为临床干预提供新靶点。

2 材料与方法

2.1 实验模型

建立小鼠异位心脏移植IRI模型和体外缺氧复氧（H/R）心肌细胞模型，通过ELISA、Western blot、Co-IP等技术评估Hyp对线粒体功能的影响。2.2 关键试剂 采用MYLS22（Opa1抑制剂）和AAV病毒载体进行功能获得/缺失实验，SPR和CETSA验证Hyp与Stat3的直接结合（K_D=5.72 μM）。

3 结果

3.1 Hyp减轻H/R损伤

Hyp预处理（100 μmol/L）使心肌细胞存活率提升2.1倍，降低Caspase-3活性47%（P<0.001），同时显著改善SOD/MDA比值（P<0.01）。3.2 心脏移植保护效应 75 mg/kg/day Hyp治疗使移植心脏射血分数（EF）从41.3%升至55.6%，血清cTnI水平下降62%。3.3 线粒体功能调控 Hyp组ATP含量增加1.8倍，NADP⁺/NADPH和GSSG/GSH比值分别降低58%和39%（P<0.01）。透射电镜显示Hyp显著减少线粒体嵴断裂。

3.4 分子机制解析

Co-IP证实Tom70与Opa1直接结合，siRNA敲低Tom70使Hyp的保护效应消失（P<0.01）。SPR显示Hyp结合Stat3的K_a=3.81×10⁴ (1/Ms)，双荧光素酶报告基因证实Stat3激活Tom70启动子活性。

4 讨论

本研究首次阐明Hyp通过三重机制发挥作用：① 直接激活Stat3磷酸化；② 转录上调Tom70表达；③ 促进Tom70-Opa1互作增强线粒体融合。值得注意的是，Opa1抑制剂MYLS22可完全逆转Hyp效应，而AAV-Tom70过表达能模拟Hyp作用，证实该通路的核心地位。

5 结论

Hyp通过Stat3-Tom70-Opa1轴重塑线粒体动力学，为心脏移植IRI提供了从天然化合物到细胞器精准调控的创新治疗策略。未来需在大动物模型中验证其临床转化价值。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容，专业术语均标注英文缩写及符号规范）