Sox蛋白通过激活人类内源性逆转录病毒触发caspase-3通路介导的细胞凋亡及其基因组稳定性意义

这篇研究揭示了Sox家族蛋白（如Sox2/Sox4）通过特异性结合HERV-K（人类内源性逆转录病毒-K）的LTR5H/LTR5B启动子激活病毒转录，诱导Gag蛋白表达并形成病毒样颗粒（VLP）。关键发现是HERV-K表达通过caspase-3依赖性凋亡通路清除基因组受损细胞，为理解HERV在胚胎发育、癌症（如肺癌、乳腺癌）及神经退行性疾病（如ALS）中的双重角色提供了新视角。

　　

Sox蛋白激活人类内源性逆转录病毒

研究团队发现Sox家族蛋白（如Sox2、Sox4）能特异性激活HERV-K亚型的LTR5H和LTR5B启动子，而其他HERV亚型（如HERV-W/L/E）虽含Sox结合位点却未被激活。通过染色质免疫沉淀（ChIP）证实Sox蛋白结合于LTR5H的多个CATTGT样基序，其中F4片段（650-850bp）结合效率最高。有趣的是，Sox4仅显著激活反义链转录，暗示其协同因子可能决定转录方向性。

病毒样颗粒释放与细胞凋亡诱导

在Sox2过表达的HeLa和NCCIT（畸胎瘤）细胞中，HERV-K Gag蛋白在细胞膜组装成直径120-140nm的VLP并释放。电镜观察显示，成熟（37kDa）和未成熟（73kDa）Gag颗粒共存。值得注意的是，HERV-K表达细胞呈现核变形和凋亡特征，流式细胞术检测到38%的Gag⁺细胞同时表达活化的caspase-3。

caspase-3抑制剂挽救凋亡并促进转座

使用Z-DEVD-FMK等caspase-3抑制剂后，HERV-K Gag⁺细胞数量增加1.6倍，且逆转录转座活性显著提升。通过含纳米荧光素酶（nanoluciferase）的报告系统，证实Sox2驱动LTR5H的GagProPol转录本通过剪接受体（SA/SD）机制整合至基因组，而凋亡抑制使转座效率持续升高至第6天。

生理意义与疾病关联

该研究揭示了HERV-K的"自我清除"机制：Sox蛋白（如胚胎干细胞高表达的Sox2）激活HERV-K后，通过caspase-3依赖性凋亡清除转座导致的基因组不稳定细胞。这一发现为解释癌症（如Sox2⁺肺癌干细胞）、ALS等疾病中HERV-K异常表达提供了新机制，同时暗示TRIM28/SETDB1表观沉默失效可能导致病理状态。此外，非感染性VLP的旁分泌功能（类似Arc蛋白）可能参与细胞间通讯，为神经退行性疾病研究提供新思路。

技术亮点与安全规范

研究采用BSL-3级防护处理HERV-K VLP，结合双荧光素酶报告系统、流式细胞术及高分辨率电镜（JEOL JSM-7200F）等多技术验证。实验设计涵盖转录调控（RT-qPCR）、蛋白互作（Co-IP）和功能挽救（caspase抑制剂），为HERV相关研究树立了方法学标杆。