综述：揭示乳腺癌休眠之谜：遗传、受体与细胞互作驱动晚期复发的机制

这篇综述系统阐述了乳腺癌休眠的分子机制，聚焦遗传（NR2F1/ZFP281）、受体（LIFR/HER2+）和微环境（TME）互作，揭示了EMT/MET、WNT/STAT3通路和ncRNA（如miR-122）在晚期复发中的作用，为靶向休眠治疗提供新视角。

　　

1 引言

乳腺癌作为女性最高发的恶性肿瘤，其晚期复发常源于休眠的肿瘤细胞重新激活。激素受体阳性（HR⁺）亚型尤其易发生骨转移休眠，甚至潜伏20年以上。循环肿瘤细胞（CTCs）通过上皮-间质转化（EMT）获得干细胞特性，在骨髓等部位形成播散性肿瘤细胞（DTCs），其中锌指蛋白ZFP281和核受体NR2F1成为关键休眠标志物。

2 休眠的驱动因素

细胞层面：肿瘤微环境（TME）中，M2型巨噬细胞通过外泌体传递miR-23b诱导休眠，而NETs（中性粒细胞胞外陷阱）通过整合素α3β1信号打破静息状态。分子层面：非编码RNA如ELEANORS通过上调CD44维持干细胞特性，而LIFR-STAT3-SOCS3轴则抑制WNT通路，锁定β-连环蛋白降解。

3 肿瘤微环境

T细胞：CD39⁺PD-1⁺CD8⁺ T细胞通过分泌TNF-α维持休眠，但其耗竭状态促进免疫逃逸。中性粒细胞：吸烟诱导的N2型中性粒细胞通过STAT3-LCN2轴塑造转移前微环境。巨噬细胞：M1型外泌体可逆转休眠，而M2型通过间隙连接（GJIC）传递化疗耐药性。代谢物衣康酸（Itaconate）在ER⁺肿瘤中通过抑制SDH酶阻断脂代谢，呈现双重调控。

4 基因表达

孤儿核受体NR2F1直接激活SOX9和RARβ，其表达与低Ki67显著相关。蛋白聚糖Biglycan（BGN）通过TLR2/4-TGFβ轴抑制CD8⁺ T细胞浸润，而PAQR8基因通过下调HER2抑制Akt/mTOR通路。

5 非编码RNA

外泌体携带的miR-122重编程糖代谢，抑制原发灶却促进转移。lncRNA NAS1作为NR2F1的分子海绵，通过吸附miR-23-3p激活HIF1α-VEGFA促血管生成。

6 细胞黏附分子

N-钙黏蛋白（N-cadherin）在骨微环境中与成骨细胞互作，通过Notch2-Jagged1信号模拟干细胞龛。LIFR的缺失则通过YAP激活打破休眠，而HDAC抑制剂可通过乙酰化重启LIFR表达。

7 WNT信号通路

AMPK激活剂二甲双胍通过USP10-β-连环蛋白相变抑制WNT，而DVL3过表达则驱动EMT。在正常乳腺中，Notch-WNT串扰维持干细胞稳态，但在肿瘤中该通路异常激活。

8 休眠代谢

肥胖患者中，ACSL3介导的单不饱和脂肪酸膜整合促进DTCs休眠，其抑制可引发铁死亡。二甲双胍通过AMPK调控能量代谢，延缓ER⁺肿瘤复发。

9 结论与展望

靶向休眠需突破三大挑战：开发非侵入性标志物（如NR2F1⁺ DTCs）、解析微生物群（如Sphingobacterium multivorum）的免疫调节作用，以及优化CAR-T对休眠细胞的穿透力。3D培养和单细胞测序将为时空异质性研究提供新工具，而代谢-免疫交叉调控或成干预突破口。