综述：胃癌多模式治疗策略：从传统治疗到肿瘤微环境靶向

这篇综述系统阐述了胃癌肿瘤免疫微环境（TIME）的多层次异质性特征，重点分析了M2-TAMs、MDSCs、CAFs和Tregs等免疫抑制细胞亚群的作用机制，以及糖代谢、脂代谢和核苷酸代谢重编程对TIME的调控。文章整合了单细胞测序和空间转录组等前沿技术成果，并全面评述了靶向CLDN18.2、PD-1/PD-L1等关键靶点的免疫联合治疗方案（如FLOT化疗联合PD-1抑制剂）和CAR-T等创新疗法的临床进展。

　　

胃癌肿瘤免疫微环境的异质性革命

1 Introduction

胃癌作为全球高发的消化系统恶性肿瘤，其治疗面临手术切除局限性和化疗耐药等挑战。近年研究发现，肿瘤免疫微环境（TIME）的免疫抑制特性是制约疗效的关键因素。这种由免疫细胞、细胞外基质和代谢产物构成的动态生态系统，在幽门螺杆菌感染等因素驱动下形成独特的免疫逃逸机制。

2 TIME heterogeneity in gastric cancer

2.1 Cellular composition heterogeneity

单细胞测序技术揭示了胃癌TIME中经典免疫抑制细胞群的复杂作用：

• M2-TAMs通过分泌外泌体MALAT1和跨膜蛋白TMEM205促进肿瘤转移

• SLFN4⁺ MDSCs通过NF-κB–miR-130b轴抑制T细胞功能

• POSTN⁺ eCAFs亚型驱动M2-TAMs募集

• TNFR2⁺ Tregs通过PI3K-AKT-mTOR-FAS通路增强免疫抑制

空间转录组技术则发现，肿瘤-基质交界区存在独特的TGF-β信号介导的生态位，SOX9可能是内在的扩散驱动因子。

2.2 Molecular and metabolic heterogeneity

代谢重编程是TIME重塑的核心机制：

• 糖代谢：ARRB1抑制PKM2四聚化，GLUT3上调驱动Warburg效应，乳酸通过MCT1增强Tregs的PD-1表达

• 脂代谢：RHOA Y42C突变激活PI3K-AKT通路促进FFA生成，ANGPTL4磷酸化增强脂质摄取

• 核苷酸代谢：NRF2-CARM1轴激活PPP通路促进核苷酸合成

外泌体circMAN1A2通过结合SFPQ蛋白抑制T细胞功能，而THBS1外泌体可激活Vγ9Vδ2 T细胞的抗肿瘤活性。

3 Traditional treatments

FLOT方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂+多西他赛）已成为可切除胃癌围手术期标准方案。CLASSIC试验证实卡培他滨+奥沙利铂辅助化疗的生存获益，但放疗在D2淋巴结清扫术后价值有限。腹腔热灌注化疗（HIPEC）在腹膜转移治疗中展现显著优势。

4 Intervention strategies targeting the TIME

4.1 Optimization of traditional combination therapy

• PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合化疗使OS延长至15.2个月

• CLDN18.2靶向药Zolbetuximab获批临床

• PD-1/CTLA-4双抗Cadonilimab显著改善PFS

4.2 Innovative therapies

• 抗癫痫药Stiripentol抑制LDHA克服放化疗耐药

• 外泌体载药CDK-004可重编程M2-TAMs

• 溶瘤病毒NDV-GT在实体瘤展现潜力

4.3 Breakthroughs in triple combination therapy

ASKB589（抗CLDN18.2）联合CAPOX和PD-1抑制剂的三联方案进入III期临床，Ramucirumab+Avelumab+紫杉醇二线治疗中位OS达10.6个月。

4.4 Adoptive cell transfer therapy

CLDN18.2靶向CAR-T产品CT041/satri-cel在晚期胃癌显示良好安全性，III期RCT即将完成。CYNK-101（基因工程NK细胞）联合曲妥珠单抗的试验正在进行。

5 Outstanding questions and clinical challenges

当前研究面临细胞异质性解析不完整、代谢调控动态监测困难等挑战。临床转化需解决靶向治疗中的动态靶标丢失、三联疗法累积毒性等问题。未来需通过多组学整合开发个性化方案，突破免疫细胞浸润不足等 adoptive cell therapy 技术瓶颈。