综述：胃癌免疫治疗的机制、进展与挑战

这篇综述系统阐述了免疫疗法在胃癌（GC）治疗中的最新进展，重点解析了免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继性细胞疗法（ACTs）和肿瘤疫苗的作用机制及临床转化挑战，同时探讨了肿瘤免疫微环境（TIME）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等新兴生物标志物的预测价值，为胃癌精准免疫治疗提供了多维度的理论依据和实践方向。

　　

1 引言

胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，传统治疗对晚期患者效果有限。近年来，免疫疗法通过调控免疫抑制性肿瘤微环境（TIME），为胃癌治疗带来突破性进展。

2 免疫检查点抑制剂（ICIs）

2.1 PD-1/PD-L1通路

PD-1与配体PD-L1结合后，通过SHP2磷酸化抑制T细胞受体（TCR）信号，导致T细胞凋亡和耗竭。PD-1抑制剂可恢复T细胞活性，临床研究如ATTRACTION-4显示，纳武利尤单抗联合化疗显著延长亚洲患者无进展生存期（PFS）。

2.2 CTLA-4与双特异性抗体

CTLA-4通过结合APC上的B7分子抑制T细胞活化。双抗如卡度尼利单抗（靶向PD-1/CTLA-4）在COMPASSION-15试验中展现协同疗效，降低疾病进展风险38%。

2.3 新兴靶点：LAG-3与TIGIT

LAG-3通过结合FGL1促进T细胞耗竭，其抑制剂瑞拉利单抗已获批用于黑色素瘤。TIGIT抑制剂联合PD-1阻断在食管癌中客观缓解率（ORR）达27.8%，胃癌相关临床试验（如NCT04933227）正在进行。

3 过继性细胞疗法（ACTs）

3.1 CAR-T细胞疗法

靶向HER2和CLDN18.2的CAR-T细胞在胃癌中显示潜力。例如，CLDN18.2特异性CAR-T（CT041）在Ⅰ期试验中ORR达57.1%，6个月生存率81.2%。双靶点CAR-T（如c-Met/PD-1）可克服抗原逃逸。

3.2 NK细胞与TCR-T疗法

CAR-NK细胞联合抗血管药物阿帕替尼可改善大肿瘤微环境渗透。TCR-T细胞通过识别MHC递呈抗原，在实体瘤中展现灵活性，但需警惕脱靶毒性。

4 肿瘤疫苗

4.1 树突状细胞（DC）疫苗

新抗原负载DC疫苗联合PD-1抑制剂在个案中实现25个月完全缓解。

4.2 HER2 B细胞表位疫苗

HER-Vaxx（IMU-131）在Ⅱ期试验中使中位总生存期（OS）延长40%，肿瘤体积缩小30%。

5 免疫治疗生物标志物

5.1 肿瘤免疫微环境（TIME）评分

高TIME评分（富含CD8⁺ T细胞）预示更好预后（HR=0.42），而Tregs/MDSCs浸润与疗效负相关。

5.2 动态ctDNA监测

治疗后ctDNA清除患者生存期显著延长，可作为疗效预测指标。

6 结论与展望

胃癌免疫治疗需解决异质性和耐药性问题。AI辅助的TIME分析、微生物组调控及双抗策略是未来方向，而种族差异（如亚洲患者更高EBV阳性率）和irAEs管理仍需深入探索。