综述：HIV相关抑郁症的转化研究框架：聚焦神经免疫炎症与心理社会应激调控

这篇综述系统阐述了HIV感染者(PLWH)抑郁症的多维度发病机制，提出以神经免疫炎症（NLRP3/NF-κB通路）和心理社会应激（HPA轴失调）为核心的三级干预框架，涵盖靶向神经药理学干预（SSRIs/SNRIs）、优化抗逆转录病毒疗法（ART）及整合社会心理支持，为临床管理提供转化医学新视角。

　　

引言

HIV/AIDS仍是全球重大公共卫生挑战，尽管联合抗逆转录病毒治疗(cART)显著延长了感染者寿命，但约31%的HIV感染者罹患抑郁症，风险是普通人群的8倍。这种"双重疾病负担"与神经免疫炎症、社会心理压力及ART神经毒性等多因素交织相关，亟需阐明其机制并开发精准干预策略。

多维因素分析

生物-心理-社会模型揭示：

1. 1.

   病毒因素：HIV-1包膜蛋白gp120通过TLR2-NF-κB通路激活小胶质细胞NLRP3炎症小体，释放IL-1β/IL-6/TNF-α等促炎因子

2. 2.

   治疗因素：依非韦伦(EFV)等非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)通过干扰神经递质平衡诱发抑郁，其中EFV相关神经精神不良反应发生率高达50%

3. 3.

   心理应激：死亡焦虑、病耻感等通过HPA轴持续激活导致皮质醇异常升高，与海马神经元萎缩显著相关

4. 4.

   社会因素：中南美洲抑郁患病率(44%)显著高于欧洲(22%)，反映医疗资源分配不均的深远影响

神经病理学改变

炎症与代谢失调构成核心机制：

• •

  小胶质细胞异常激活：HIV-Tat蛋白诱导星形胶质细胞释放谷氨酸(Glu)，通过NMDA受体过度激活引发兴奋性毒性

• •

  犬尿氨酸通路偏移：炎症因子激活IDO酶，使色氨酸(TRP)代谢转向神经毒性产物喹啉酸(QUIN)，同时减少5-HT合成

• •

  生物标志物异常：神经丝轻链蛋白(NfL)在脑脊液中升高程度与抑郁严重度正相关，而N-乙酰天门冬氨酸(NAA)降低提示神经元损伤

HPA轴失调形成恶性循环：

PLWH的糖皮质激素受体(GR)敏感性降低，导致负反馈调节失效。临床数据显示，HIV-Tat蛋白可使皮质醇水平持续升高3-5倍，直接损伤前额叶皮质突触可塑性。

临床干预策略

三级干预框架展现转化价值：

1. 神经递质调控

• •

  SSRIs：艾司西酞普兰可修复HIV介导的树突损伤，但需警惕与蛋白酶抑制剂(PIs)的CYP450酶系相互作用

• •

  SNRIs：文拉法辛对伴有NE缺乏的患者更有效，但撤药反应发生率达15%

• •

  创新药物：阿戈美拉汀(AGM)通过MT1/MT2受体调节昼夜节律，对睡眠障碍型抑郁有独特优势

2. 抗炎治疗

• •

  他汀类药物：阿托伐他汀80mg/日可降低IL-6/STAT-3通路活性，使汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分降低40%

• •

  NSAIDs：塞来昔布辅助治疗使难治性抑郁缓解率提升2.3倍，但长期使用需监测胃肠道风险

3. ART优化方案

• •

  优先选择：多替拉韦(DTG)等整合酶抑制剂(INSTIs)的神经精神不良反应发生率较EFV降低62%

• •

  监测要点：对不明原因认知障碍者需检测脑脊液HIV RNA，排除病毒逃逸现象

非药物干预

运动疗法：每周3次有氧运动使海马体积增加2%，其抗炎效果与SSRIs相当

心理干预：认知行为疗法(CBT)可使病耻感相关抑郁症状缓解率达55%

结论

建立"ART优化-心理支持-社会关怀"三级防控体系至关重要。未来研究应聚焦：

1. 1.

   比较HIV抑郁与原发性抑郁的CSF炎症标志物特征

2. 2.

   开发靶向NLRP3-IDO通路的精准疗法

3. 3.

   探索INSTIs与抗抑郁药的协同作用机制

   这种多维度干预策略将为改善PLWH的神经精神预后提供新范式。