综述：慢性阻塞性肺疾病新兴治疗：以可治疗特征为导向的创新药物研发

这篇综述系统阐述了慢性阻塞性肺病（COPD）的"可治疗特征"（Treatable Traits, TTs）精准医疗范式，突破传统"一刀切"治疗模式。通过解析COPD异质性病理机制（如嗜酸/中性粒细胞炎症、糖皮质激素抵抗等），将新兴抗炎药（PDE4抑制剂、IL-5/IL-13靶向生物制剂）和支气管扩张剂（TAS2R激动剂、ROCK抑制剂）与特定TTs精准匹配，为个体化治疗和靶向药物开发提供创新框架。

　　

引言

慢性阻塞性肺病（COPD）作为全球第三大死因，其临床异质性长期制约治疗效果。2025年GOLD指南强调，这种以持续性气流受限为特征的疾病，本质是异常炎症反应导致的呼吸道结构破坏（如肺气肿、气道重塑）。传统基于肺功能分级的治疗模式，难以应对患者间差异化的临床表型（如慢性支气管炎型、频繁急性加重型）和病理机制（如T2型/非T2型炎症）。

"可治疗特征"（TTs）范式应运而生，该框架将COPD解构为可量化、可干预的独立特征模块。NOVELTY研究显示，COPD患者平均存在5.4个共存TTs，包括不可逆气流受限、咳痰、环境暴露敏感等组合。值得注意的是，20.4%的轻度患者仍经历急性加重，凸显传统分级的局限性。

可治疗特征框架的循证基础

TTs干预显著改善临床结局：系统回顾显示，针对特定TTs（如系统性炎症、抑郁）的精准治疗，使圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分提升2-5分，急性加重住院率降低30%。肺康复治疗对合并疲劳、心理困扰等肺外特征的患者效果尤为显著，应答概率提高4-20倍。

2025年GOLD报告首次纳入TTs概念，推荐针对核心特征（如气流受限、嗜酸细胞炎症）的阶梯治疗。两大权威框架进一步细化管理策略：Thomas方案涵盖肺/肺外/行为三大领域，强调长期抗生素对中性粒细胞炎症（痰中性粒≥61%）的干预；Agustí方案则突出基层医疗可行性，聚焦吸入技术纠正等7大核心TTs。

抗炎治疗新靶点

针对COPD炎症网络的创新药物呈现"精准制导"趋势：

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  PDE4抑制剂：如Tanimilast针对中性粒细胞炎症和慢性支气管炎表型，III期试验显示可降低急性加重风险

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  CXCR2拮抗剂：Ladarixin通过阻断IL-8受体抑制中性粒细胞募集，II期数据证实对频繁加重型有效

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  生物制剂：抗IL-5（Mepolizumab）在血嗜酸粒≥300 cells/μL患者中减少40%急性加重；抗IL-4/13（Dupilumab）对T2-high型（FeNO≥30ppb）显示独特优势

蛋白酶调节策略遭遇挫折：基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂因疗效不足止步III期，但α₁-抗胰蛋白酶（AAT）替代疗法在基因确诊患者中延缓肺功能年下降达15ml。基因编辑疗法BEAM-302（靶向SERPINA1突变）的初步人体试验（NCT06389877）备受期待。

支气管扩张剂创新

超越β₂受体激动剂的新机制药物崭露头角：

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  苦味受体（TAS2R）激动剂：通过钙信号通路诱导支气管舒张，临床前显示协同抗炎作用

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  Rho激酶（ROCK）抑制剂：Fasudil在亚洲获批肺动脉高压适应症，其抑制平滑肌钙敏感化特性适合重症COPD

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  Pepducins：调控GPCR信号转导，临床前证实可延缓β₂受体脱敏

肺再生治疗曙光

损伤修复策略呈现多通路突破：

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  抗氧化复合物：Edaravone联合地塞米松在烟雾暴露模型中，使氧化应激标志物降低60%

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  干细胞疗法：P63⁺肺祖细胞移植早期临床试验显示FEV₁改善达5%

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  表观遗传调节：Am80纳米颗粒在弹性蛋白酶模型中促进肺泡再生

临床试验设计革命

TTs导向的试验需要创新方法学：

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  适应性平台设计：允许动态调整治疗组（如NCT06381661范例）

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  生物标志物分层：联合FeNO、血嗜酸粒、CT影像组学提高入组精准度

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  复合终点：需同时评估TT缓解度（如痰量变化）和传统指标（急性加重率）

结论

TTs框架为COPD治疗带来范式转变，使药物开发从"疾病修饰"转向"特征修正"。未来需解决三大挑战：建立TTs动态监测标准、优化生物标志物组合、验证经济效价比。随着CRISPR基因编辑等技术的融入，COPD精准医疗正进入"按特征开方"的新纪元。