3xTg-AD与Tg-SwDI小鼠模型外周病理差异揭示阿尔茨海默病脑-脾轴调控机制

本研究针对阿尔茨海默病(AD)转基因小鼠模型的外周病理差异展开深入探索。研究人员通过比较3xTg-AD（携带APP/tau/Psn1三基因）与Tg-SwDI（表达瑞典/荷兰-爱荷华突变APP）小鼠模型，首次发现3xTg-AD小鼠存在脾肿大、脾脏淀粉样变性和中性粒细胞浸润等外周病理特征，而Tg-SwDI小鼠未见类似改变。该发现为AD脑-外周器官交互作用研究提供了新视角，对模型选择和治疗策略开发具有重要指导意义。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其发病机制远超出大脑范畴。近年研究发现，炎症、心血管异常和代谢紊乱等全身性因素与AD发生发展密切相关。然而，不同AD动物模型在外周器官的病理表现差异及其机制仍不清楚。这项发表在《NeuroMolecular Medicine》的研究，通过系统比较两种常用AD转基因小鼠模型的外周病理特征，为理解AD全身性影响提供了重要线索。

研究团队采用流式细胞术、免疫荧光染色等技术，对3xTg-AD和Tg-SwDI小鼠的脾脏、肝脏进行多维度分析。实验使用3-16月龄的转基因小鼠和野生型对照，通过组织形态学观察、免疫细胞分群检测等手段开展研究。

脾脏在3xTg-AD而非Tg-SwDI小鼠中增大

研究发现3xTg-AD雄性小鼠6月龄即出现脾肿大（315±127mg），随年龄增长加剧，15月龄达426±205mg；雌性小鼠15月龄才显现（266±88mg）。而16月龄Tg-SwDI小鼠脾脏未见异常。

3xTg-AD小鼠脾脏淀粉样变性

硫黄素S染色显示3xTg-AD小鼠脾脏存在淀粉样沉积，抗小鼠IgG抗体共定位证实为免疫球蛋白相关淀粉样变，但未检测到Aβ沉积。

3xTg-AD小鼠脾脏中性粒细胞浸润增加

流式分析显示15-16月龄3xTg-AD小鼠脾脏Ly6G⁺中性粒细胞比例显著升高（雄性更明显），而Tg-SwDI小鼠无此现象。

3xTg-AD小鼠肝脏巨噬细胞增多

仅3xTg-AD雄性小鼠肝脏F4/80⁺巨噬细胞数量显著增加，其他组别未见差异。

研究首次系统揭示了3xTg-AD小鼠独特的外周病理特征：年龄依赖性脾肿大、免疫球蛋白相关脾脏淀粉样变、脾脏中性粒细胞浸润及肝脏巨噬细胞增多，而这些改变在Tg-SwDI模型中完全缺失。这一发现具有多重意义：首先，强调不同AD模型存在显著外周差异，为模型选择提供重要参考；其次，脾脏淀粉样变的免疫球蛋白特性排除了Aβ外周清除假说；最后，性别差异提示激素可能参与调控AD外周病理进程。研究结果深化了对AD全身性影响的认识，为开发外周标志物和干预策略奠定基础。