神经元与星形胶质细胞的对话：致敬Giorgio Carmignoto的神经血管耦合研究

本研究聚焦星形胶质细胞（astrocyte）在神经血管耦合（neurovascular coupling）中的核心作用，通过钙信号（Ca2+）机制解析其如何调控功能性充血（functional hyperaemia）。团队揭示了星形胶质细胞通过谷氨酸受体（mGluRs）激活Ca2+振荡，进而释放前列腺素等分子诱导小动脉扩张的完整通路，为阿尔茨海默病（AD）和癫痫等疾病的治疗提供新靶点。研究发表于《Neurochemical Research》，融合电生理、双光子成像等多学科技术，推动了对神经胶质细胞功能的认知革新。

　　

研究背景与意义

自19世纪Camillo Golgi首次描绘星形胶质细胞（astrocyte）与血管的密切关联，到Santiago Ramón y Cajal提出其调控脑血流假说，神经科学界对这类“大脑星形细胞”的认知历经百年探索。然而，星形胶质细胞如何将神经元活动转化为血管舒张信号，始终是未解之谜。2003年，Giorgio Carmignoto团队在《Nature Neuroscience》发表里程碑研究，首次证实星形胶质细胞Ca²⁺信号是神经血管耦合的核心媒介，为理解脑功能与代谢的协同机制打开新窗口。

随着阿尔茨海默病（AD）和癫痫等疾病中神经血管单元失调的证据累积，Carmignoto团队进一步发现：星形胶质细胞Ca²⁺信号异常可导致突触可塑性损伤，而恢复其内质网Ca²⁺储存能逆转AD模型的认知缺陷。这些发现不仅挑战了“神经元中心论”，更为胶质细胞靶向治疗提供理论基石。

关键技术方法

研究采用多尺度技术：1）脑片电生理记录结合双光子Ca²⁺成像，解析星形胶质细胞与神经元活动同步性；2）光遗传学刺激特定类型中间神经元（如PV-INs和SOM-INs），揭示其对星形胶质细胞Ca²⁺响应的差异性调控；3）转基因AD小鼠模型（B6.152H）行为学测试与STIM1（基质相互作用分子1）过表达干预，验证Ca²⁺存储修复的治疗潜力。

主要研究结果

1. 1.

   星形胶质细胞的钙编码语言

   通过培养细胞和急性脑片模型，团队发现星形胶质细胞能将谷氨酸刺激编码为Ca²⁺振荡频率，并通过量子化谷氨酸释放影响突触传递。

1. 1.

   癫痫发作的双刃剑机制

   在颞叶癫痫模型中，快发放中间神经元（PV-INs）通过GABA能爆发活动短暂抑制发作扩散，但其突然失活会触发锥体神经元反弹兴奋，最终诱发癫痫。星形胶质细胞释放的HMGB1和IL-1β可降低发作阈值。

2. 2.

   AD中的钙库衰竭假说

   在AD小鼠中，星形胶质细胞内质网Ca²⁺储存减少伴随STIM1表达下降，导致皮层Ca²⁺信号减弱和触觉记忆损伤。通过病毒载体靶向恢复STIM1表达，可同步挽救胶质细胞活性和突触可塑性。

结论与展望

Carmignoto团队的工作确立了星形胶质细胞作为脑功能整合者的地位：其通过Ca²⁺信号协调神经血管耦合、维持突触稳态，并在病理状态下成为干预靶点。研究不仅为癫痫的抑制性控制提供新策略（如靶向PV-INs爆发活动），更开创了通过胶质细胞Ca²⁺调控治疗AD的新范式。未来，结合单细胞转录组和活体成像技术，将进一步揭示星形胶质细胞异质性在脑疾病中的精确作用。

这项横跨20年的研究历程，生动诠释了科学探索中“神经元与星形胶质细胞”的共生关系——正如Carmignoto始终强调的：“在科学与友谊中，‘我们’永远比‘我’更重要。”