GDF15通过缓解核糖体应激介导的造血阻滞改善脱氧雪腐镰刀菌烯醇诱导的贫血

这篇研究揭示了脱氧雪镰刀菌烯醇（DON）通过核糖体应激抑制生长分化因子15（GDF15）翻译，进而破坏β-catenin-Myc-p21轴导致红细胞生成障碍的机制。研究创新性提出GDF15补充可逆转DON诱导的贫血，为霉菌毒素中毒提供了新治疗靶点。

　　

引言

脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）作为全球粮食污染最严重的霉菌毒素之一，其诱导贫血的机制长期未明。本研究通过小鼠模型和人类原代红细胞培养体系，首次揭示DON通过核糖体功能障碍选择性抑制关键蛋白翻译，导致红细胞生成（erythropoiesis）阻滞的分子机制。

结果

DON破坏造血稳态

单次腹腔注射10 mg/kg DON的小鼠在24小时内出现外周血红细胞（RBC）、血红蛋白（HGB）和网织红细胞急剧下降。骨髓（BM）分析显示造血干细胞（HSC）异常扩增，但多能祖细胞（MPP）和髓系祖细胞（CMP/MEP）显著减少，呈现造血层级紊乱。

红细胞定向分化受阻

DON使小鼠骨髓中爆式红系集落形成单位（BFU-E）绝对数量减少50%，并诱导G1期细胞周期阻滞。人类脐血CD34⁺细胞实验证实，DON对早期红系分化（D2-D7阶段）的抑制效应强于终末分化期，BFU-E向红系集落形成单位（CFU-E）转化率降低67%。

核糖体应激介导翻译抑制

多组学分析发现：DON处理组mRNA表达稳定，但蛋白质组发生显著改变，568个差异蛋白中GDF15下调最显著。Western blot验证β-catenin和Myc蛋白水平下降50%，同时细胞周期抑制因子p21/p27上升2倍，而mRNA水平无变化。O-炔丙基嘌呤掺入实验证实DON使BFU-E的蛋白质合成率降低40%。

GDF15的治疗潜力

补充50 ng/mL GDF15可恢复DON抑制的红系增殖，使β-catenin/Myc表达恢复正常。小鼠体内给予150 μg/kg GDF15后，骨髓MEP祖细胞数量回升80%，网织红细胞计数恢复至对照组的90%。机制上，GDF15通过重建β-catenin-Myc-p21轴解除细胞周期阻滞。

讨论

该研究将DON的造血毒性机制与钻石黑fan贫血（DBA）的核糖体病机制相联系，提出霉菌毒素可能通过类似DBA的路径选择性破坏红系发育。GDF15作为"红细胞生成刹车解除因子"的发现，不仅为急性DON中毒提供治疗策略，也为其他核糖体功能障碍相关贫血研究开辟新思路。

实验方法学亮点包括：建立人类三阶段红系培养体系，首次应用蛋白质组学解析霉菌毒素的翻译调控机制，以及开发GDF15的阶段性补充治疗方案。这些发现对粮食安全监管和血液疾病治疗具有双重意义。