新型吡唑啉衍生物靶向p53-MDM2相互作用的抗癌药物研发

来自国际研究团队通过"骨架跃迁"策略，将Nutlin-2的顺式咪唑啉核心替换为吡唑啉核心，设计合成了一系列新型p53-MDM2相互作用抑制剂。其中化合物6d在NCI60细胞系中展现出优异抗增殖活性（平均GI50 8.39μM），能显著降低MDM2表达并提升p53水平（IC50 13.8μM），为开发靶向抗癌药物提供了新候选分子。

　　

这项突破性研究揭示了吡唑啉杂化化合物的抗癌潜力。科研人员巧妙运用骨架跃迁(scaffold hopping)技术，将经典抑制剂Nutlin-2的顺式(cis)咪唑啉核心改造为吡唑啉结构，成功开发出能精准靶向p53-MDM2蛋白互作界面的新型化合物。

通过分子对接(molecular docking)验证结合模式后，研究团队在NCI60肿瘤细胞系中筛选出活性突出的6c、6d和9d三个化合物。其中明星分子6d表现尤为亮眼——五剂量测试显示其对肿瘤细胞平均半数生长抑制浓度(GI₅₀)仅8.39μM，更难得的是对正常细胞毒性较低，展现出良好的选择性。

深入机制研究发现，6d能像"分子开关"般精准调控MDM2-p53通路：在酶联免疫(ELISA)检测中使MDM2蛋白表达量显著下降，同时激活"基因组守护者"p53的表达，生化抑制浓度(IC₅₀)达到13.8μM。Western blot实验进一步验证了这一双重调节作用。研究团队还通过X射线晶体学(X-ray crystallography)解析了6d的立体构型，为其后续结构优化提供了"分子蓝图"。

这些发现为开发新一代靶向抗癌药物开辟了道路，特别是为p53功能失活的肿瘤患者带来了新的治疗希望。吡唑啉骨架的成功应用也证明骨架跃迁策略在药物设计中的巨大潜力。