UGT1A1基因型指导的卡培他滨联合伊立替康新辅助放化疗在局部晚期直肠癌中的5年生存获益：CinClare试验更新

这篇研究报道了CinClare III期试验的5年随访结果，证实UGT1A1基因型指导的伊立替康联合卡培他滨新辅助放化疗（CapIriRT）方案可显著提高局部晚期直肠癌（LARC）患者的病理完全缓解率（pCR），并带来长期生存获益。研究通过基因分型个性化调整伊立替康剂量（1/1型80 mg/m2，1/28型65 mg/m2），使1/1基因型患者的5年无远处转移生存（DMFS）、无病生存（DFS）和总生存（OS）显著提升。该研究为精准化直肠癌治疗提供了高级别循证依据。

　　

背景

局部晚期直肠癌（LARC）的治疗策略持续优化，但化疗方案强度与个体化选择仍是研究热点。CinClare试验创新性地采用尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）基因型指导的伊立替康剂量调整方案，前期已证实可显著提升病理完全缓解率（pCR）。本次5年随访旨在评估该策略的长期生存获益。

方法

2015-2020年间，360例LARC患者按1:1随机分入CapIriRT组（放疗+卡培他滨+基因型指导伊立替康）或CapRT组（放疗+卡培他滨）。关键创新点在于根据UGT1A1 1/1和1/28基因型分别给予80 mg/m²和65 mg/m²伊立替康。主要终点为pCR，次要终点包括局部控制率（LC）、无远处转移生存（DMFS）、无病生存（DFS）和总生存（OS）。

结果

中位随访60个月显示，CapIriRT组5年LC（95.6% vs 93.9%）、DMFS（83.9% vs 77.9%）、DFS（77.7% vs 70.6%）和OS（82.9% vs 76.1%）均优于CapRT组。限制性平均生存时间（RMST）分析显示DFS差异显著（P=0.021），OS呈临界差异（P=0.050）。值得注意的是：

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  1/1基因型患者获益显著：5年DMFS（87.1% vs 75.4%）、DFS（81.1% vs 68.3%）和OS（87.0% vs 74.5%）均显著改善

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  pCR患者5年OS达94.4%，显著高于非pCR组（78.6%）

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  女性、CEA升高患者亚组获益更明显

讨论

该研究首次证实基因型指导的伊立替康方案可转化为长期生存优势。与PRODIGE23试验（FOLFIRINOX方案）和RAPIDO试验相比，CapIriRT在保持相似5年OS率（82.9%）的同时，通过基因分型实现毒性可控（1/1组3-4级毒性36.8%）。值得注意的是，1/28基因型因剂量下调可能影响疗效，提示未来需探索*6等东亚人群常见位点的优化方案。

结论

UGT1A1基因分型指导的伊立替康联合方案为LARC提供了"精准强化"治疗新范式，其"术前CRT+巩固化疗+术后换药"的多阶段策略既规避耐药风险，又保障治疗耐受性。该成果已写入2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，为直肠癌个体化治疗树立新标杆。