构象固定的双环海洋环肽衍生物合成及其抗结核活性研究

这篇研究报道了基于ClpC1靶点X射线结构设计的构象固定双环环孢菌素（cyclomarin）衍生物的合成。通过线性七肽组装和双重大环内酰胺化成功构建双环结构，尽管最终苄醚裂解步骤收率较低。值得注意的是，该双环化合物（1）对分枝杆菌（M. smegmatis）的抑制活性（MIC=64.9 μM）显著低于天然环孢菌素A（0.6 μM），为抗结核药物设计提供了重要结构活性关系（SAR）参考。

　　

1 引言

海洋天然产物因其独特的生物活性成为抗感染药物开发的重要来源。结核病（TB）仍是全球重大健康威胁，2023年导致125万人死亡，其中耐多药结核病（MDR-TB）占比高达80%。环孢菌素（CymA-C）作为海洋链霉菌产生的环七肽，通过结合分枝杆菌ClpC1蛋白的N端结构域（PDB: 3WDC），干扰AAA⁺ ATP酶介导的蛋白质降解通路，对耐药结核菌株展现出纳摩尔级活性。与结构相似的伊拉霉素（Ila）和鲁夫霉素（Ruf）相比，环孢菌素的色氨酸单元存在独特的β-氧化修饰。

2 结果与讨论

基于3.51 ?的晶体结构分析，研究团队设计出通过Lys⁴-Asp⁷桥联的双环衍生物1（图3）。关键合成挑战在于：

• 甲基化赖氨酸构建块2的合成需在110°C下进行，导致15%的Cbz-酰胺副产物和24%外消旋化

• 线性七肽8经Me₃SnOH皂化时伴随tert-丁酯断裂副反应

• 最终苄醚去保护需采用-78°C的BCI₃条件，收率仅13%

生物学评价显示：

化合物	M. smegmatis MIC (μM)	HepG2 CC50 (μM)
双环衍生物1	64.9	>3
环孢菌素A	0.6	未测定

3 结论

尽管成功实现双环拓扑结构构建，但活性降低提示：

1）构象刚性化可能限制与ClpC1的诱导契合结合

2）苄羟基的缺失影响关键药效团相互作用

该研究为基于结构的抗结核药物优化提供了重要范式，后续可探索更温和的环化策略和功能基团修饰。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献记载信息，专业术语均保留原文大小写格式如ClpC1、MDR-TB等）