二甲双胍与伊格列明的肠道作用机制比较：从基因表达到微生物组调控的差异解析

这篇研究通过RNA测序和单细胞分析揭示了两种结构相似的抗糖尿病药物——二甲双胍（Metformin）和伊格列明（Imeglimin）在肠道中的异同：虽然两者均上调结肠Gdf15表达并激活整合应激反应（ISR），但二甲双胍显著改变肠上皮细胞功能状态并促进葡萄糖肠腔排泄，而伊格列明特异性增加IgA+浆细胞比例；微生物组分析显示二甲双胍更显著降低菌群多样性并富集乳酸杆菌（Lactobacillus），而体外肠道模拟器（KUHIMM）实验证实两者对人类菌群的差异化调控。

　　

1 引言

伊格列明作为新型抗糖尿病药物，虽与二甲双胍结构相似，但其促胰岛素分泌机制被认为主要通过胰腺β细胞NAD⁺-cADPR-Ca²⁺信号通路实现。既往研究多聚焦二甲双胍的肠道作用——包括刺激厌食因子GDF15分泌、调控微生物组及促进葡萄糖肠腔排泄，而伊格列明的肠道效应尚属空白。本研究通过多组学技术系统比较了两者的肠道作用差异。

2 材料与方法

采用C57BL/6J和KK-A^y小鼠模型，分别进行急性（单次600 mg/kg灌胃）和慢性（3 mg/mL饮水给药）干预。通过结肠组织RNA-seq、单细胞转录组（10x Genomics）、16S rRNA测序分析菌群变化，并利用KUHIMM系统模拟人类肠道环境。肠道葡萄糖动态通过[¹⁸F]FDG放射自显影监测。

3 结果

3.1 基因表达谱的时空差异

急性干预时，两种药物均显著上调结肠Gdf15、Chac1等应激相关基因（p<0.001），且PCA显示基因表达变化方向相似。但单细胞测序揭示深层差异：二甲双胍驱动肠上皮细胞向代谢活跃的Enterocyte_4亚群转化（富集氧化磷酸化通路基因如Ndrg1），而伊格列明使IgA⁺浆细胞比例增加2.3倍（p<0.01）。

3.2 微生物组调控的分歧

二甲双胍使KK-A^y小鼠菌群Shannon指数降低37%（p<0.01），显著富集乳酸杆菌（Lactobacillus）；而伊格列明仅轻微影响多样性，但增加普雷沃菌（Prevotella）。KUHIMM实验显示，二甲双胍在健康人样本中使双歧杆菌（Bifidobacterium）增加2.1倍（p<0.05），而伊格列明促进大肠杆菌（Escherichia）增殖。

3.3 葡萄糖肠腔排泄的机制差异

[¹⁸F]FDG示踪显示，二甲双胍使结肠葡萄糖排泄量增加4.8倍（p<0.001），而伊格列明仅轻微影响。两者虽均上调结肠GLUT1表达，但二甲双胍独特下调Slc37a2（葡萄糖-6-磷酸转运体），提示其促进葡萄糖外排的机制可能涉及转运体重编程。

4 讨论

研究首次揭示：尽管两药在组织水平基因表达相似，但细胞特异性作用迥异——二甲双胍重塑肠上皮代谢状态并驱动"葡萄糖-微生物组"轴，而伊格列明偏向免疫调节。这种差异可能解释二甲双胍更强的胃肠道副作用。未来研究可聚焦伊格列明对IgA-菌群互作的调控是否贡献其血糖改善效应。