2型糖尿病合并超重/肥胖患者减重干预与肥胖相关癌症风险的真实世界研究

这篇研究通过TriNetX数据库的大样本分析，首次系统评估了索马鲁肽（semaglutide）、替尔泊肽（tirzepatide）和减重手术（BS）对2型糖尿病（T2D）合并超重/肥胖患者肥胖相关癌症（OAC）的影响。结果显示，与DPP-4抑制剂（DPP-4i）相比，索马鲁肽和减重手术显著降低OAC总体风险（HR分别为0.88和0.85），替尔泊肽也呈现非显著降低趋势（HR=0.84）。研究为代谢异常人群的癌症预防策略提供了新证据。

　　

研究背景

肥胖与2型糖尿病（T2D）是全球公共卫生挑战，两者共同加剧癌症风险。2012年全球6%的癌症病例归因于糖尿病和肥胖，其中13种癌症（如乳腺癌、结直肠癌、肝癌等）被明确与超重/肥胖相关。减重手术（BS）作为传统干预手段，已被证实可降低癌症风险，而新型胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂如索马鲁肽和双靶点（GLP-1/GIP）激动剂替尔泊肽的癌症预防潜力尚待探索。

研究方法

研究利用TriNetX美国协作网络的电子健康记录数据，纳入2005-2025年间接受索马鲁肽、替尔泊肽或BS治疗的T2D合并超重/肥胖（BMI≥25 kg/m²）患者，以DPP-4抑制剂（DPP-4i）为对照。通过倾向评分匹配（1:1）平衡年龄、性别、BMI、HbA1c等混杂因素，采用Cox回归分析评估复合OAC（12种癌症）及个体癌症风险。

主要发现

1. 索马鲁肽 vs. DPP-4i

在64,178对匹配患者中（平均随访911天），索马鲁肽显著降低复合OAC风险12%（HR=0.88），其中结直肠癌（-20%）、肝癌（-25%）和胰腺癌（-24%）风险降低尤为明显。但敏感性分析排除随访6个月内患癌者后，差异消失，提示结果可能受早期停药或反向因果关系影响。

2. 替尔泊肽 vs. DPP-4i

19,682对患者（平均随访435天）中，替尔泊肽组复合OAC风险降低16%（HR=0.84，p=0.06），未达统计学显著性，但卵巢癌风险显著降低69%（HR=0.31）。性别分层显示女性获益更显著（HR=0.77），可能与激素敏感性癌症占比高有关。

3. 减重手术 vs. DPP-4i

9,642对患者（平均随访1746天）中，BS组复合OAC风险降低15%（HR=0.85），肝癌（-44%）和子宫内膜癌（-41%）风险显著下降。但胃贲门癌（HR=10.54）和食管癌（HR=4.78）风险异常升高，可能与术后解剖改变或监测偏倚相关。

机制探讨

减重依赖性效应：

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  索马鲁肽（2.4 mg剂量）在临床试验中实现9.6%体重减轻（WL），替尔泊肽（15 mg）达14.7% WL，BS则可持续降低体重≥15%。WL改善胰岛素抵抗、高血糖和慢性炎症，从而抑制肿瘤微环境。

减重独立效应：

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  动物实验显示，索马鲁肽通过抑制氧化应激和直接调控肿瘤细胞周期发挥抗肝癌作用；替尔泊肽则通过GLP-1/GIP双靶点调节代谢-免疫轴，在子宫内膜癌模型中减少60%肿瘤体积。

争议与局限

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  反向因果关系：索马鲁肽组早期癌症风险降低可能因医生对疑似癌症患者避免开具该药（因其胃肠道副作用易与癌症症状混淆）。

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  手术特异性风险：胃贲门癌风险升高或与袖状胃切除术（SG）导致的胃酸反流相关，而Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）可能因胃残端暴露于胆汁而诱发肿瘤。

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  随访时间不足：替尔泊肽组随访仅1.2年，可能不足以观察癌症预防的长期效果。

临床意义

本研究首次证实GLP-1类药物与BS在T2D合并肥胖人群中的癌症预防潜力，为临床选择减重策略提供循证依据。未来需延长随访时间，明确替尔泊肽的获益，并探索三重激动剂（如GLP-1/GIP/胰高血糖素受体激动剂）等新药的抗癌作用。

（注：全文数据均源自原文，未添加主观推断）