综述：从比较免疫学视角看真菌的调控性细胞死亡

这篇综述系统梳理了真菌调控性细胞死亡(RCD)的分子机制与进化起源，揭示了真菌NOD样受体(NLRs)、气孔素样蛋白(fGSDMs)和HET/TIR结构域蛋白等免疫元件与哺乳动物坏死性凋亡(necroptosis)、细胞焦亡(pyroptosis)的进化关联，为理解真菌先天免疫系统提供了全新框架。作者通过异核体不相容(HI)模型，阐明了真菌RCD在抵抗病毒传播、资源掠夺中的防御功能，特别强调了淀粉样信号传导和HeLo/HELL膜靶向结构域在跨物种细胞死亡通路中的保守性。

　　

真菌王国的免疫防御密码

在生命演化的长河中，真菌发展出了独特的防御机制。最新研究表明，真菌细胞中存在着与动物坏死性凋亡和细胞焦亡相似的死亡程序，这些程序由古老的免疫元件控制，构成了真菌的"分子防御武器库"。

异核体不相容：真菌的自我防御系统

当不同遗传背景的真菌菌丝体发生融合时，会触发被称为异核体不相容(HI)的细胞死亡过程。这种现象如同植物的嫁接排斥反应，能有效阻止有害遗传元素的传播。研究发现，HI过程伴随着剧烈的液泡化、活性氧(ROS)爆发和质膜收缩等特征性变化。

遗传学分析揭示了控制HI的het基因（异核体不相容基因）的多样性。这些基因往往呈现高度多态性，在自然群体中通过平衡选择维持。值得注意的是，某些het基因的等位基因甚至在近缘物种间共享，表现出跨物种多态性特征。

NOD样受体：真菌的分子哨兵

真菌基因组编码大量NOD样受体(NLRs)，这些蛋白与动植物的免疫受体有着共同的进化起源。在构巢曲霉(Podospora anserina)中，hnwd基因家族（含HET-NACHT-WD40结构域）的成员通过WD40重复序列识别特定的糖脂转移蛋白(GLTP)，触发细胞死亡。

特别有趣的是NWD2受体，它通过N端的淀粉样信号序列R0（与哺乳动物RHIM结构相似）激活下游的HET-S效应蛋白。这种"淀粉样模板"信号传导机制，展现了真菌免疫系统的分子创新。

死亡执行者：从HeLo结构域到气孔素

HET-S蛋白的HeLo结构域与哺乳动物坏死性凋亡执行蛋白MLKL的四螺旋束(4HB)结构域存在进化关联。当被NWD2激活后，HeLo结构域靶向质膜，通过N端螺旋破坏膜完整性。

另一方面，真菌气孔素样蛋白(fGSDMs)的发现建立了与细胞焦亡的联系。在粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)中，rcd-1-1和rcd-1-2两个等位基因编码的fGSDMs可形成异源寡聚体膜孔。而在构巢曲霉中，HET-Q1气孔素需要被HET-Q2蛋白酶切割才能激活。

比较免疫学的新视野

真菌免疫系统的研究揭示了原核与真核防御机制的深层联系。约80%的fGSDM基因与蛋白酶基因成簇排列，这种基因组组织方式类似于细菌的抗噬菌体防御岛。而淀粉样信号传导的广泛存在，则暗示了这种古老的信息传递方式在免疫系统中的普适性意义。

这些发现不仅拓展了对真菌生物学的认识，也为开发新型抗真菌策略提供了思路。通过靶向调控性细胞死亡通路，未来可能设计出特异性抑制病原真菌的新方法，这对人类健康和农业生产都具有重要意义。