综述：肝素酶在病理生理学中的功能：从进化、结构和组织特异性视角解析

这篇综述系统阐述了肝素酶1（HPSE1）和肝素酶2（HPSE2）在癌症、炎症及皮肤疾病中的双刃剑作用，通过进化分析、结构预测（AlphaFold 3）及小鼠模型揭示二者功能拮抗机制，为靶向治疗提供新视角。

　　

肝素酶在病理生理学中的功能：从进化、结构和组织特异性视角解析

摘要

肝素酶1（HPSE1）是唯一能切割硫酸乙酰肝素（HS）的内切糖苷酶，在癌症进展中发挥关键作用；而结构相似的肝素酶2（HPSE2）虽无催化活性，却能拮抗HPSE1功能。本文整合小鼠模型、免疫细胞研究及皮肤病理数据，结合AlphaFold 3预测的HPSE2结构，揭示二者分子互作机制与进化关系。

1 引言

HS是由重复二糖单元构成的糖胺聚糖（GAG），其结构多样性通过硫酸化修饰和肝素酶调控。HPSE1通过降解HS影响基底膜完整性，促进肿瘤转移和炎症反应，而HPSE2可能通过竞争性结合抑制这一过程。

2 肝素酶1

HPSE1以前体形式合成，经组织蛋白酶L（CTSL）切割后激活。其表达受DNA甲基化（如CpG岛去甲基化）及转录因子（如EGR1、NF-κB）调控。在癌症中，HPSE1通过酶活和非酶活功能（如促血管生成）驱动进展，而炎症因子（如IL-17、TNF-α）可上调其表达。

3 肝素酶2

HPSE2存在四种剪接变体（HPSE2a/b/c/-2），其中HPSE2c通过高亲和力结合HS抑制HPSE1。与HPSE1的促癌作用相反，HPSE2在结直肠癌等疾病中表现抑癌特性，其启动子高甲基化可能导致表达沉默。

4 小鼠模型研究

HPSE1过表达（Hpa-Tg）小鼠显示加速伤口愈合和毛发再生，但^-/-小鼠仅出现轻微表型，提示MMP等分子可能代偿其功能。HPSE2^-/-小鼠则因神经肌肉缺陷早期死亡，条件性敲除模型揭示其在胰腺炎和肿瘤免疫中的作用。

5 免疫细胞中的肝素酶

HPSE1调控巨噬细胞极化（M1/M2）、树突细胞迁移及T细胞分化（如Th17），而HPSE2缺失导致NK细胞减少和促肿瘤M2表型。在血小板中，HPSE1促进血栓形成和肿瘤转移。

6 皮肤疾病中的肝素酶

HPSE1在银屑病皮损中高表达，通过降解HS释放生长因子（如VEGF-A），而HPSE2的作用尚存争议。UVB辐射下，HPSE1抑制剂可修复基底膜损伤。

7 进化分析

HPSE2序列保守性（91%）高于HPSE1（70%），且二者无共同祖先，提示HPSE2可能通过基因复制获得新功能。

8 分子建模

AlphaFold 3预测显示HPSE2c通过螺旋结构域阻塞HPSE1活性中心，而MBP（主要碱性蛋白）则以变构方式抑制HPSE1。HPSE2的Pro140Arg突变可能破坏复合物形成，与尿面综合征（UFS）相关。

9 展望

靶向HPSE1的临床疗效受限，可能因其非酶活功能（如核内调控）未被充分抑制。未来需开发组织特异性动物模型，并探索HPSE1与硫酸酯酶、蛋白酶网络的协同作用。HPSE2作为天然抑制剂，或为癌症和炎症治疗提供新策略。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）