综述：肠道菌群衍生代谢物调控糖尿病心肌病代谢重编程的机制与治疗前沿

这篇综述系统阐述了肠道菌群及其代谢产物（如SCFAs、TMAO、胆汁酸等）通过肠-心轴调控糖尿病心肌病（DCM）代谢重编程的机制，揭示了菌群代谢物通过表观遗传修饰、能量代谢重塑和炎症信号通路影响心肌纤维化、线粒体功能障碍等病理过程，并探讨了靶向菌群的饮食干预、益生菌、FMT及SGLT2i/GLP-1RA等治疗策略的转化潜力。

　　

摘要

糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病主要心血管并发症，以心肌结构和功能异常为特征。近年研究发现，肠道菌群作为"第二基因组"，通过产生短链脂肪酸（SCFAs）、氧化三甲胺（TMAO）、胆汁酸等代谢物，经肠-心轴调控心脏代谢重编程。这些代谢物通过表观遗传调控（如HDAC抑制）、能量底物利用转换（如脂肪酸/葡萄糖代谢失衡）和炎症信号激活（如TLR4/NF-κB）等机制，影响胰岛素敏感性、线粒体动力学和心肌纤维化进程。靶向菌群的干预策略（如FMT、SGLT2i）在动物模型中显示出改善DCM表型的潜力。

1 引言

全球约13亿糖尿病患者中，心血管疾病是主要死因。DCM早期表现为舒张功能障碍，逐渐进展为收缩性心力衰竭。传统治疗未能逆转心肌损伤，而肠道菌群作为代谢"器官"，通过10¹⁴微生物的基因组协同作用，产生SCFAs、TMAO等代谢物，调控宿主代谢稳态。高脂饮食等因素引发的菌群失调（dysbiosis）与DCM密切相关，但具体机制尚未系统阐明。

2 DCM中的代谢重编程

2.1 能量代谢重塑

健康心脏70%ATP来自脂肪酸氧化，而DCM心肌出现代谢僵化：CD36介导的脂肪酸摄取增加伴随葡萄糖利用障碍，导致脂毒性堆积。线粒体功能受损使酮体（如β-OHB）利用率下降，支链氨基酸（BCAAs）蓄积通过mTOR通路加剧胰岛素抵抗。

2.2 表观遗传调控

高血糖通过HDAC3上调促纤维化基因（TGF-β/Col1a1），而菌群代谢物丁酸盐可抑制HDAC，上调GLUT4表达。miR-21-5p和miR-30c等非编码RNA通过调控PPARα/PGC-1β通路影响心肌代谢灵活性。

2.3 炎症与氧化应激

LPS激活TLR4/NF-κB通路，TMAO诱导铁死亡，而菌群衍生H₂S通过NLRP3抑制发挥心肌保护作用。

3 肠道菌群与DCM

3.1 菌群代谢物作用机制

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  TMAO：促进心肌纤维化，抑制ABCA1介导的胆固醇外流

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  胆汁酸：通过FXR/TGR5受体改善胰岛素敏感性，激活GLP-1分泌

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  SCFAs：GPR41/43依赖的抗炎作用，组蛋白去乙酰化酶抑制

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  色氨酸代谢物：AhR受体激动剂，调节AMPK磷酸化

4 菌群靶向治疗策略

临床前研究显示：

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  饮食干预：生酮饮食（KD）增加Akkermansia muciniphila丰度

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  FMT：移植健康供体菌群可改善心肌脂代谢

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  天然化合物：小檗碱通过Clostridiales调控BCAA分解

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  SGLT2i：恩格列净增加Roseburia等SCFA产生菌

5 挑战与展望

需解决菌群个体差异、多组学数据整合等问题。未来方向包括开发人源化菌群动物模型，建立微生物标志物预测体系，以及探索GLP-1RA与菌群协同治疗策略。

结论

肠道菌群-代谢物轴为DCM提供了新的治疗靶点，通过精准调控肠-心对话，有望突破当前糖尿病心血管并发症的治疗瓶颈。