综述：揭示神经退行性疾病中氧化应激与神经毒性的恶性循环

这篇综述系统阐述了氧化应激（Oxidative Stress）与神经毒性在神经退行性疾病（如AD、PD、HD和ALS）中的双向恶性循环机制。文章详细解析了ROS的线粒体/非线粒体生成途径（如NOX、XO）、内源性/外源性抗氧化系统（SOD、CAT、GPx、维生素E/C），以及神经毒性物质（Aβ、α-synuclein、重金属）通过钙超载、内质网应激（ER stress）和神经炎症加剧氧化损伤的分子机制，最后提出了靶向抗氧化治疗的干预策略。

　　

氧化应激与神经毒性的恶性循环

氧化应激的本质是体内氧化剂与抗氧化剂失衡导致活性氧（ROS）过度积累。神经系统因高耗氧特性、抗氧化酶浓度低且富含多不饱和脂肪酸，极易受到氧化损伤。这篇综述深入探讨了二者在神经退行性疾病中的相互作用机制及干预策略。

氧化应激的双面性

生理状态下，ROS通过调节Akt、ERK等信号通路参与细胞存活和免疫防御。但过量ROS会攻击生物大分子：攻击鸟嘌呤C8位形成致突变的8-氧鸟嘌呤（8-oxoG）；通过GSK-3β激活促使tau蛋白在Ser396/Ser404/Thr231位点异常磷酸化；诱发脂质过氧化产生4-羟基壬烯醛（4-HNE）等毒性醛类。线粒体电子传递链（ETC）复合体I/III是ROS主要来源，其中O₂^•?经SOD催化生成H₂O₂，再通过Fenton反应形成破坏力最强的羟自由基（•OH）。非线粒体途径中，NADPH氧化酶（NOX）在神经炎症中显著激活，而黄嘌呤氧化酶（XO）则在缺血再灌注损伤中起关键作用。

内源性抗氧化系统包含超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）。其中GPx4通过还原脂质氢过氧化物抑制铁死亡，而硫氧还蛋白（Trx）系统则维持细胞氧化还原稳态。外源性抗氧化剂如维生素E通过苯环羟基清除脂质过氧自由基（LOO•），其再生需要维生素C/GSH协同作用；褪黑素除直接清除•OH外，还能上调SOD表达。

神经毒性的级联反应

神经毒性物质通过多重途径诱发氧化应激：重金属铅通过Fenton反应产生活性氧；有机磷农药抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）导致钙离子内流；Aβ寡聚体与神经元膜受体（如NMDAR、Ryanodine受体）结合引发钙超载。这些变化进一步损害线粒体功能，形成正反馈循环。

特别值得注意的是，铁死亡在神经退行性疾病中扮演关键角色。铁超载催化脂质过氧化，而GPx4失活导致GSH耗竭，二者共同加速神经元膜损伤。α-突触核蛋白（α-synuclein）经4-HNE修饰后，其寡聚化倾向显著增强，这解释了PD中路易小体的形成机制。

突破恶性循环的治疗策略

针对氧化应激-神经毒性的恶性循环，目前干预策略主要分三类：

1. 1.

   抑制ROS生成：如靶向线粒体电压依赖性阴离子通道（VDAC1）的N端肽段，或使用NOX抑制剂夹竹桃麻素（apocynin）

2. 2.

   增强抗氧化防御：联合应用维生素E/C可协同清除自由基；黄酮类化合物木犀草素通过Bcl-2通路减少神经元凋亡

3. 3.

   生活方式干预：适度运动能激活PGC1α-AMPK信号轴，提升SOD/GPx活性

未来研究需突破血脑屏障（BBB）对抗氧化剂的递送限制，纳米载体和外泌体技术可能为此提供解决方案。同时，针对不同疾病阶段（如AD中Aβ沉积期与tau病变期）的氧化应激特征实施精准干预，将是神经保护治疗的重要方向。