LRRK2抑制剂通过恢复溶酶体水解酶活性改善GBA1和LRRK2相关帕金森病的分子机制研究

来自国际研究团队的最新成果揭示了LRRK2抑制剂在帕金森病治疗中的新机制。该研究通过患者来源的PBMC巨噬细胞、iPSC诱导多巴胺能神经元和SH-SY5Y细胞模型，首次证实LRRK2抑制可显著提升GCase等溶酶体水解酶活性，促进酶蛋白向溶酶体转运，尤其对GBA1-PD患者效果更显著，为拓展LRRK2抑制剂临床应用提供了重要理论依据。

　　

这项突破性研究揭示了LRRK2激酶抑制剂在改善帕金森病(PD)溶酶体功能中的多重作用机制。携带GBA1基因(编码葡萄糖脑苷脂酶GCase)或LRRK2基因突变的PD患者细胞模型中，研究人员观察到令人振奋的生物学效应：

在LRRK2-PD患者外周血单核细胞(PBMC)来源的巨噬细胞中，共聚焦显微镜显示GCase与溶酶体标志物LAMP2的共定位减少，同时半乳糖脑苷脂酶(GALC)活性降低，而神经鞘脂代谢产物(HexSph、LysoGb3、LysoSM)水平异常升高。引人注目的是，使用LRRK2抑制剂后，不仅GCase活性显著提升，酸性鞘磷脂酶(ASMase)、α-半乳糖苷酶(GLA)和GALC等其他溶酶体水解酶活性也同步增强。

特别值得关注的是，在诱导多能干细胞(iPSC)分化的多巴胺能神经元中，这种酶活性增强效应比巨噬细胞更为显著。研究还首次证实LRRK2抑制剂能促进GCase蛋白向溶酶体的转运，这种作用在GBA1-PD患者细胞中效果尤为突出。SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞系的实验数据进一步验证了上述发现。

这些发现不仅阐明了LRRK2调控溶酶体功能的新机制，更为拓展LRRK2抑制剂在GBA1-PD和LRRK2-PD治疗中的应用提供了坚实的科学依据，展现出"一箭双雕"的治疗潜力。