多物种细胞因子与促红细胞生成素模拟肽通过进化保守的CRLF3受体介导昆虫神经元保护机制

这篇研究揭示了细胞因子受体样因子3（CRLF3）作为进化保守的神经保护受体，可被多种哺乳动物细胞因子（如促红细胞生成素Epo、血小板生成素Tpo）及小分子肽（HBSP/P16/EMP1）激活，填补了无脊椎动物与脊椎动物细胞因子信号通路的进化空白，为神经退行性疾病治疗靶点筛选提供了新思路。

　　

引言：CRLF3的进化与功能之谜

细胞因子及其受体在动物界具有高度保守性，其中I型细胞因子受体家族的CRLF3（细胞因子受体样因子3）因其跨物种存在特性引发关注。与脊椎动物特异的EpoR（促红细胞生成素受体）、TpoR（血小板生成素受体）不同，CRLF3在昆虫到人类的神经系统中均介导细胞保护，提示其可能是现代造血因子受体的进化前体。蝗虫（Locusta migratoria）神经元模型因其仅表达CRLF3而无其他脊椎动物型受体，成为研究该受体原始功能的理想体系。

小分子Epo模拟肽的跨界保护效应

研究团队测试了三种结构迥异的Epo衍生肽：

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  HBSP（Epo B螺旋表面肽，11aa）

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  P16（Epo A螺旋衍生肽，16aa）

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  EMP1（非Epo序列的环状肽，20aa）

在36小时缺氧胁迫下，所有活性肽（6.65-0.11 ng/mL）均显著提升神经元存活率（p<0.01），其中P16效果最强（达常氧水平）。而经RNAi敲低CRLF3后，P16的保护作用完全消失（p=0.03），证实其依赖CRLF3通路。值得注意的是，这些肽段中仅EMP1能激活哺乳动物EpoR₂，暗示昆虫CRLF3具有更广的配体兼容性。

造血因子的神经保护潜能

实验首次揭示：

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  Tpo（33.3 ng/mL）与Epo等效（p=0.024），通过CRLF3激活JAK/STAT通路

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  GH（生长激素）和Prl（催乳素）即使达66 ng/mL仍无保护作用

剂量曲线显示Tpo与Epo相似呈"钟形效应"，过高浓度（49.9 ng/mL）反而削弱保护，反映CRLF3激活的精细调控。通过蝗虫模型排除了脊椎动物特有受体（如TpoR）的干扰，直接证明Tpo-Epo-CRLF3的古老互作关系。

从进化视角看受体分化

基因组分析显示：

1. 1.

   原始阶段：后生动物仅有CRLF3，介导广义应激保护

2. 2.

   1R/2R事件：脊椎动物基因组倍增催生EpoR/TpoR等特异性受体

3. 3.

   功能分工：新受体（如EpoR₂）专营造血，而CRLF3保留基础保护功能

特别的是，Epo剪接变体EV-3虽丧失激活EpoR₂能力，却仍通过CRLF3发挥神经保护，这种"功能解耦"可能是进化中的适应性策略。

临床转化潜力

CRLF3的广谱配体特性带来多重价值：

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  安全性：非促红肽（如P16）可规避Epo的肿瘤风险

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  多靶点性：Tpo-CRLF3轴为血小板减少伴神经病变提供共治思路

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  进化启示：GH/Prl受体家族的"失联"提示配体-受体共进化中的分水岭事件

该研究不仅重塑了对细胞因子受体起源的认知，更为ALS、自闭症等CRLF3相关疾病（Cirulli et al. 2015; Wegscheid et al. 2021）的药物设计提供了新范式。