黄芪苷通过激活SIRT1/Nrf2通路抑制氧化应激介导的细胞焦亡与凋亡改善肾缺血再灌注损伤

为解决肾缺血再灌注损伤(RIRI)的临床难题，研究人员开展黄芪苷(AST)的肾保护机制研究。通过构建小鼠RIRI模型和HK-2细胞缺氧复氧(H/R)模型，发现AST能显著减轻氧化应激，抑制NLRP3介导的细胞焦亡和凋亡，其机制与激活Sirt1/Nrf2/HO-1通路密切相关。分子对接和CETSA实验证实AST直接结合Sirt1，EX725抑制实验进一步验证该靶点。该研究为RIRI治疗提供了新型候选药物。

　　

天然黄酮类化合物黄芪苷(AST)在糖尿病肾病中已显示肾脏保护作用，但其在肾缺血再灌注损伤(RIRI)中的作用机制尚不明确。研究团队通过精巧的实验设计，在小鼠模型中预先给予25-75 mg/kg剂量AST处理，随后建立肾脏缺血/再灌注(I/R)模型。组织病理学分析显示，AST显著改善肾小管坏死和炎性浸润，这种保护作用呈现剂量依赖性。

在分子水平上，AST展现出强大的抗氧化能力：降低活性氧(ROS)和丙二醛(MDA)水平，提升超氧化物歧化酶(SOD)活性。更有趣的是，AST能同时抑制两条细胞死亡通路——不仅减少caspase-3介导的凋亡(apoptosis)，还阻断NLRP3炎症小体驱动的细胞焦亡(pyroptosis)。机制研究发现，AST处理显著上调肾脏组织中Sirt1、Nrf2和血红素加氧酶-1(HO-1)的表达。

体外实验采用人肾小管上皮细胞(HK-2)构建缺氧/复氧(H/R)模型，证实50-200 μM AST预处理可模拟体内保护效果。通过分子对接和细胞热转移实验(CETSA)，首次证实AST直接与去乙酰化酶Sirt1结合。当使用特异性抑制剂EX725或siRNA敲低Sirt1时，AST的肾脏保护作用完全消失，确证Sirt1是该化合物的关键作用靶点。

这项研究揭示AST通过"Sirt1-Nrf2-HO-1"信号轴发挥肾脏保护作用，其多靶点作用特点——同时调控氧化应激、细胞焦亡和凋亡，使其成为治疗RIRI极具前景的候选药物。研究为临床防治急性肾损伤提供了新的干预策略和理论依据。