L110M突变对ATTR(105–115)肽组装结构与稳定性的影响：分子动力学模拟揭示淀粉样纤维化新机制

来自国际团队的研究人员通过18 μs全原子分子动力学(MD)模拟，首次揭示了L110M突变对转甲状腺素蛋白(ATTR)淀粉样聚集的调控机制。研究发现该突变使2/4/8肽体系的β-折叠含量提升1%~5%，MM-PBSA计算证实M110残基显著增强结合自由能，为TTR相关淀粉样变性的靶向治疗提供了分子层面新见解。

　　

淀粉样蛋白组装机制一直是结构生物学家的研究热点，这项研究首次通过计算手段揭示了L110M突变如何影响转甲状腺素蛋白(TTR)的聚集行为。采用三重重复的1 μs全原子分子动力学(MD)模拟（总时长18 μs），科研人员对比分析了野生型和L110M突变型ATTR(105–115)片段中交叉β淀粉样纤维的构象动力学。

有趣的是，L110M突变在所有寡聚体中均表现出β-折叠含量的提升：二聚体、四聚体和八聚体分别比野生型提高了约1%、5%和4%。分子力学泊松-玻尔兹曼表面积(MM-PBSA)计算显示，突变体的有效结合自由能更高，其中M110残基对体系稳定性的贡献尤为突出。这些发现表明，L110M在不引起重大结构破坏的前提下，能适度增强TTR肽组装的构象有序性和稳定性，为理解TTR相关疾病中的淀粉样蛋白形成机制提供了新的分子视角。