滚筒压实工艺对两种实际药物制剂中颗粒与片剂溶出行为的影响机制研究

本研究针对干法制粒过程中滚筒压实(RC)参数对颗粒和片剂溶出性能的影响展开深入探究。研究人员通过设计Dapagliflozin(BCS3类)和Simvastatin(BCS2类)两种不同溶解特性的药物制剂，结合USP4流通池法与USP2桨法进行多尺度溶出分析，首次系统揭示了压实压力与颗粒尺寸分布对药物释放动力学的差异化调控机制。研究发现高压实压力会导致BCS2类药物颗粒孔隙率降低和溶出延缓，而BCS3类药物则不受影响，该成果为早期制剂开发中的工艺优化提供了关键决策依据，发表于《AAPS PharmSciTech》。

　　

在制药工业中，干法制粒技术因其避免湿热处理的优势，成为热敏感药物制剂开发的首选工艺。然而，滚筒压实(Roller Compaction, RC)过程中颗粒硬化、孔隙率降低等问题，常常导致最终片剂出现溶出延迟的"黑箱效应"。尤其对于生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类的难溶性药物，这种工艺引发的溶出障碍可能直接影响生物利用度。目前业界缺乏有效手段在早期开发阶段预测压实工艺对药物释放的影响，往往需要耗费大量资源通过反复片剂测试来优化工艺参数。

为破解这一难题，来自捷克的研究团队Nikita Marinko等创新性地将USP4流通池法引入颗粒中间体的溶出评价，通过对Dapagliflozin(BCS3)和Simvastatin(BCS2)两种模型药物的系统研究，揭示了压实工艺与溶出行为的构效关系。研究采用仪器化压片机量化配方压缩特性，通过雷诺模型(Reynolds model)精确计算峰值压力，并运用静态光散射(SLS)实时监测片剂崩解动力学。关键实验技术还包括：使用FT4粉末流变仪表征颗粒流动性能，建立USP4/USP2溶出方法的体内外相关性，以及通过筛分分析探究颗粒尺寸分布的影响规律。

压缩特性研究

通过单轴压缩实验发现，Dapagliflozin配方中API粒径变化(d₉₀从154μm到24μm)不影响其压缩常数K值(5.25-5.35)，而Simvastatin配方表现出更高的K值(9.62)，表明后者更难压缩。雷诺模型计算的密度与实测值高度吻合(R2=0.93)，验证了模型在工艺参数转换中的可靠性。

Dapagliflozin制剂的溶出行为

USP4测试显示，无论采用slugging(50-250MPa)还是滚筒压实(52-124MPa)制备的颗粒，其溶出曲线均无显著差异(f₂>50)。片剂测试中虽出现约9%的不完全释放，但压实压力仍不影响溶出动力学，这与SLS显示的快速崩解特性(<5分钟)相符。

Simvastatin制剂的溶出调控

在优化后的含SDS溶出介质中，480MPa压实的SR2颗粒溶出显著慢于96MPa的SR1(f₂=48.8)。筛分分析揭示大颗粒(560-1000μm)的溶出最慢，而<250μm细粉因未压实物料污染保持快速释放。值得注意的是，虽然片剂崩解速度相近(图12)，但高压实颗粒制备的SS5T片剂仍显示明显溶出延迟，证实颗粒本征属性对最终产品性能的决定性作用。

这项研究建立了干法制粒工艺-颗粒结构-溶出行为的定量关系框架，证实对于BCS2类药物，滚筒压实压力通过改变颗粒孔隙率和尺寸分布显著影响溶出，而BCS3类药物则表现出工艺鲁棒性。该成果的创新性在于：①将USP4颗粒溶出测试作为早期工艺筛选工具，可减少80%的片剂测试量；②提出通过控制细粉含量和筛分参数来平衡流动性与溶出性能的优化策略；③为QbD(质量源于设计)理念在干法制粒中的应用提供了实验基础。这些发现对加速难溶性药物制剂开发、降低生产成本具有重要指导价值，特别适用于连续化生产工艺的参数优化。