TDP-43功能紊乱通过胆固醇代谢失调导致髓鞘损伤的机制研究

本研究揭示了TDP-43蛋白病变（TDP-43 proteinopathies）如何通过破坏脑内胆固醇稳态影响髓鞘完整性。研究人员通过TardbpM323K/M323K小鼠模型和FTLD-TDP患者样本，结合脂质组学、转录组学及功能剪接分析，发现TDP-43功能障碍导致内源性胆固醇合成下调（如SREBP2通路异常）和脂滴（LD）积累，进而引发髓鞘相关基因（PLP1、Mbp等）表达异常。该研究为ALS/FTD等神经退行性疾病的早期诊断提供了新靶点，发表于《Acta Neuropathologica》。

　　

神经退行性疾病领域长期关注TDP-43蛋白异常聚集的致病机制，这类病变在肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）患者脑中形成特征性包涵体。尽管已知髓鞘的主要成分是胆固醇（占比近70%），但TDP-43如何调控脑脂质稳态及其与髓鞘缺陷的关联仍不清楚。近期研究发现，TDP-43病理常伴随白质异常和髓鞘减少，而胆固醇代谢紊乱可能是关键环节。这促使Irene García-Toledo团队深入探索TDP-43突变是否通过干扰胆固醇代谢直接导致髓鞘损伤。

研究采用Tardbp^M323K/M323K基因敲入小鼠模型和FTLD-TDP患者尸检样本，通过多组学联用策略揭示机制。关键技术包括：1）脂质组学分析小鼠额叶皮层脂质谱；2）转录组与剪接分析（RNA-seq）检测胆固醇合成/转运基因表达；3）免疫荧光和流式细胞术定量脂滴标志物PLIN2；4）人脑组织免疫组化验证临床相关性。

Tardbp^{M323K/MSUP>小鼠显示髓鞘蛋白组成改变}

Western blot和免疫荧光证实突变小鼠额叶皮层中髓鞘蛋白PLP1和MOG显著减少，同时少突胶质细胞分化关键基因（Plp1、Mbp、Qki）表达下调，提示TDP-43突变干扰髓鞘维持。

脂质组学揭示胆固醇代谢失衡

脂质组学发现突变小鼠脑内胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）积累，而游离胆固醇（FC）减少。LION分析显示脂滴相关通路激活，膜成分代谢抑制。胆固醇酯化率（CE/FC）升高，伴随SREBP2活性降低，表明内源性合成受阻。

TDP-43病变促进脂滴累积

原代成纤维细胞实验显示，TDP-43^M323K突变使细胞在油酸刺激下脂滴生成增加。小鼠和FTLD-TDP患者额叶皮层中脂滴标志物PLIN2表达升高，而小脑（无TDP-43病理区域）无此现象，证实病理特异性。

转录组学锁定胆固醇调控网络

RNA-seq发现124个脂质相关基因异常，胆固醇合成通路（如Dhcr24、Sqle）下调，转运通路（如Lpcat3）上调。剪接分析显示Dhcr7等基因异常剪接，进一步破坏胆固醇稳态。患者数据验证了类似趋势。

结论表明，TDP-43功能障碍通过双重机制损害髓鞘：直接下调髓鞘基因表达，更关键的是扰乱胆固醇代谢平衡——抑制内源性合成并促进酯化存储，导致功能性胆固醇匮乏。该研究首次将TDP-43病理、胆固醇失调与髓鞘缺陷三者关联，为神经退行性疾病的早期干预提供了新视角。讨论部分强调，胆固醇代谢紊乱可能是TDP-43蛋白病变的早期事件，其驱动的髓鞘损伤或加速神经元功能衰退，未来需探索靶向脂滴形成或SREBP2通路的治疗策略。