毫克级介质研磨法制备亚150纳米药物纳米晶体的突破性研究及其在难溶性药物递送中的应用

为解决难溶性药物(70-90%新化学实体)生物利用度低的问题，研究团队开发了基于Eppendorf?管的微型湿法研磨系统(Mini Mill)，仅需15 mg药物即可制备出粒径107-153 nm的纳米晶体(NCs)，与常规研磨系统相比药物消耗降低85%，为早期药物开发提供了高效低成本的解决方案。

　　

在药物研发领域，70-90%的新化学实体存在水溶性差的问题，这直接导致生物利用度低下。纳米晶体(NCs)技术通过将药物颗粒减小到纳米尺度，显著增加比表面积，成为提高难溶性药物递送效率的有效策略。然而传统介质研磨技术需要100 mg以上药物和50-100 mL悬浮液体积，在早期研发阶段面临材料稀缺和高成本的瓶颈。

Queen's University Belfast的研究团队创新性地开发了微型湿法研磨系统(Mini Mill)，该系统仅需15 mg药物和标准实验室设备即可制备亚150 nm的纳米晶体。研究以三种模型药物(伊曲康唑ITZ、阿昔洛韦ACV和两性霉素B AmB)为对象，通过系统优化稳定剂类型、研磨珠比例、转速等参数，在《International Journal of Pharmaceutics》发表了这项突破性成果。

关键技术方法包括：1) 建立毫克级Mini Mill与常规Maxi Mill的平行对比系统；2) 动态光散射(DLS)分析粒径和多分散指数(PDI)；3) 透射电镜(TEM)表征纳米晶体形貌；4) 差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)评估晶体结构变化；5) 扫描电镜(SEM)观察研磨珠和磁力搅拌棒磨损情况。

3.1 ITZ、ACV和AmB原料药粒径测量

激光衍射和SEM分析显示三种原料药均为微米级颗粒(ITZ 173 μm、ACV 86.1 μm、AmB 124 μm)，且呈现不同的形态特征，为后续纳米化研究奠定基础。

3.2 关键参数与跨尺度一致性

通过系统筛选发现：

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  SDS作为稳定剂效果最优，所得纳米晶体粒径最小(ITZ 115±6 nm)

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  研磨珠体积比为60-70%时效率最高

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  最佳转速因药物而异(ITZ和ACV 1000 rpm，AmB 1200 rpm)

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  药物浓度对粒径影响显著，ITZ和ACV在20 mg/mL时最佳，而AmB在30 mg/mL表现更好

3.3 Mini与Maxi Mill优化配方对比

优化后的配方显示两种系统制备的纳米晶体在粒径(ITZ 107±2 nm vs 120±4 nm)、PDI(<0.3)和zeta电位(-15.8±4.0 mV vs -15.6±3.4 mV)方面无显著差异，证明Mini Mill可准确预测常规系统的结果。

3.4 Mini Mill制备的NCs表征

TEM证实纳米晶体成功制备(ITZ 118 nm、ACV 152 nm、AmB 105 nm)；热分析显示ITZ保持结晶性而ACV和AmB出现部分无定形化；不同搅拌棒类型对亲水性药物ACV影响较大。

这项研究成功开发了一种仅需15 mg药物的微型湿法研磨系统，与常规系统相比可减少85%的药物消耗。该系统使用标准实验室设备，操作简便且成本低廉，特别适用于早期药物开发阶段。研究证实Mini Mill能够可靠地预测常规研磨系统的结果，为纳米晶体配方的早期优化提供了高效工具。三种模型药物的成功制备也证明了该技术的广泛适用性，对加速难溶性药物的研发进程具有重要意义。