经皮17β-雌二醇联合天然孕酮治疗绝经后出血患者的子宫内膜厚度与病理特征研究

本研究针对绝经后激素治疗(MHT)中40%患者出现非计划性出血(USB)的临床难题，探讨了经皮17β-雌二醇(transdermal 17β-estradiol)联合微粉化孕酮(micronised progesterone, MP)治疗时子宫内膜厚度(ET)与激素剂量的关系。通过对235例患者的回顾性分析发现，高BMI(>25 kg/m2)与ET增加显著相关(p=0.04)，而超说明书(off-label)雌激素剂量(≥5 PE)未导致ET异常(p=0.53)，且未发现子宫内膜增生或癌变病例。该研究为个体化孕酮剂量调整提供了循证依据，对优化MHT方案具有重要临床意义。

　　

随着女性寿命延长，绝经后激素治疗(MHT)已成为改善生活质量的重要手段。然而约40%使用MHT的女性会遭遇非计划性出血(USB)，这不仅造成患者焦虑，还可能导致治疗中断。更棘手的是，约25%女性因皮肤吸收差异需要超说明书(off-label)剂量的经皮17β-雌二醇才能达到治疗效果，但英国安全警示对高剂量雌激素的长期安全性提出质疑。与此同时，微粉化孕酮(MP)的最佳剂量仍缺乏循证依据，临床上面临着"剂量不足可能增加子宫内膜风险，过量又导致副作用"的两难困境。

为解答这些问题，Sarah Glynne团队在《Archives of Gynecology and Obstetrics》发表了一项回顾性队列研究。研究人员收集了2022-2024年间英国私立更年期诊所235例使用经皮17β-雌二醇联合MP出现USB的绝经后患者数据，通过经阴道超声(TVUS)测量子宫内膜厚度(ET)，分析其与BMI、雌激素/孕酮剂量、血清雌二醇水平等因素的关联。关键技术包括：1)使用Konica Minolta HS1系统标准化测量ET；2)按英国更年期学会标准将雌激素剂量转换为泵当量(PE)；3)采用Atelica IM Enhanced Estradiol检测血清雌二醇浓度；4)对54例转诊患者进行子宫内膜活检组织学确认。

研究结果呈现以下重要发现：

患者特征

队列平均年龄56.84岁，49.37%超重或肥胖(BMI≥25 kg/m²)。73.62%使用说明书内雌激素剂量(1-4 PE)，26.38%使用超说明书剂量(≥5 PE)。93.62%采用连续联合方案(ccMHT)，82.55%使用标准孕酮剂量(100 mg/d或200 mg/月×12-14天)。

子宫内膜评估

73.62%患者子宫内膜正常，20.43%增厚(ccMHT≥5 mm，sMHT≥7 mm)，5.96%显示不清。54例转诊患者中50例活检均显示正常组织学，未发现增生或癌变。

关键关联分析

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  BMI影响：超重和肥胖者ET显著高于正常BMI者(3.84 mm vs 4.52/4.50 mm，p=0.04)

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  激素剂量：ET与雌激素剂量(1-8 PE，p=0.34)、孕酮剂量(p=0.61)及给药途径(口服vs阴道，p=0.26)均无显著关联

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  治疗方案：连续方案ET低于序贯方案(4.08 mm vs 5.07 mm，p=0.03)

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  血清水平：92例检测者中，超说明书剂量组血清雌二醇更高(507.6 vs 254.8 pmol/L，p<0.001)，但与ET无相关性(p=0.21)

讨论部分指出，该研究首次证实超说明书剂量经皮雌激素(用于克服吸收不良)不会导致异常子宫内膜增生，这与其血清浓度维持在治疗窗(200-600 pmol/L)内有关。肥胖通过脂肪组织芳香化作用增加内源性雌激素，解释了ET增厚现象。值得注意的是，低剂量阴道MP(16/18例)也显示出良好子宫内膜保护作用，但研究者强调仍需更大样本验证。

这项研究的重要价值在于：1)为超说明书剂量经皮雌激素的安全性提供临床证据；2)证实孕酮剂量应基于个体因素(吸收状况、出血模式、BMI等)而非机械按比例增加；3)支持国际指南推荐的"充分而非过量"孕酮策略。未来需要更大规模、更长随访期的研究来完善不同人群的子宫内膜监测方案，推动更精准的更年期健康管理。