"血液时钟相关距离(BloodCCD)：癌症幸存者失眠患者昼夜节律紊乱的新型分子标志物"

本研究针对癌症幸存者普遍存在的失眠症状缺乏客观生物标志物的临床难题，创新性地开发了基于血液RNA测序的昼夜节律评估工具BloodCCD。通过对YOCAS-II临床试验中498名患者的多时间点分析，首次证实癌症幸存者的分子昼夜节律紊乱程度与失眠严重指数(ISI)呈显著正相关，且瑜伽干预(YOCAS?)和健康教育(SHE)可同步改善昼夜节律与失眠症状。该研究为癌症相关失眠提供了首个可量化的分子诊断工具，发表于《BJC Reports》。

　　

在癌症治疗领域，一个长期被忽视却严重影响患者生存质量的并发症正在浮出水面——高达90%的幸存者饱受失眠困扰。这种睡眠障碍不仅降低生活质量，更会独立增加癌症相关死亡率。然而令人惊讶的是，这个普遍存在的健康威胁至今缺乏客观的诊断工具，临床依赖的患者自评量表(ISI)常因主观偏差导致误判。更关键的是，失眠与昼夜节律系统的神秘关联始终未能从分子层面得到阐明，这种认知空白严重阻碍了精准干预策略的开发。

昼夜节律作为生命体的"内置生物钟"，通过约12个核心时钟基因的精密互动调控着80%蛋白质编码基因的周期性表达。已有研究显示，肿瘤组织存在显著的昼夜节律紊乱，但外周血细胞的节律状态与失眠的关联仍是未解之谜。这正是Brian J. Altman团队在《BJC Reports》发表突破性研究的出发点：能否开发一种基于血液的生物标志物，客观反映癌症幸存者的昼夜节律紊乱程度？这种紊乱是否与失眠严重程度存在量化关联？

研究团队创新性地改良了已应用于肿瘤组织的时钟相关距离(CCD)算法，通过对GSE39445、GSE48113和GSE56931三个健康人群血液转录组数据库的深度挖掘，筛选出42个具有昼夜振荡特征的基因，构建了专用于血液检测的BloodCCD模型。这些基因包括核心时钟基因NR1D1、NR1D2、PER1-3等，其表达峰值分布在一天的不同时段，可全面反映节律特征。为验证其临床价值，研究者分析了来自YOCAS-II三期临床试验的1170份血液样本，该试验比较了瑜伽(YOCAS^?)、失眠认知行为疗法(CBT-I)和健康教育(SHE)对740名癌症幸存者失眠的改善效果。

关键技术方法包括：1) 从PAXgene^?保存的血液样本中提取RNA并进行globins清除；2) Illumina NovaSeq 6000平台进行100bp单端测序；3) 使用Salmon和tximport进行转录本定量；4) 通过弹性网络(elastic net)算法从健康人数据筛选42个节律基因；5) 采用Spearman相关构建BloodCCD参考矩阵；6) 对YOCAS-II试验样本进行多时间点(基线T1、干预后T3和3个月随访T4)分析。

研究结果呈现三大重要发现：

癌症幸存者存在显著节律紊乱

通过"留一法"构建的BloodCCD模型显示，癌症幸存者组的BloodCCD评分(8.27)显著高于健康人群(5.51，p=0.001)，紊乱程度甚至超过既往报道的肿瘤与正常组织差异(ΔCCD=1.01)。这一结果首次从分子层面证实，癌症经历会导致外周免疫细胞的昼夜节律系统广泛失调。

BloodCCD与失眠严重程度正相关

按ISI评分将患者分为亚阈值(10-14)、中度(15-21)和重度(≥22)三组时，三组的BloodCCD评分呈现完美梯度：重度失眠组最高(9.00)，中度组次之(8.24)，亚阈值组最低(7.94)。通过1000次随机抽样模拟验证，这种差异具有统计学显著性(p<0.001)，表明分子节律紊乱程度与主观失眠感受存在量化对应关系。

干预措施差异化改善节律

线性回归分析揭示，YOCAS^?瑜伽和SHE健康教育组患者的BloodCCD改善与ISI评分下降显著相关(p<0.05)，而CBT-I组仅呈现趋势未达显著。特别值得注意的是，瑜伽组在干预结束后仍持续出现节律改善，显示运动干预可能对分子时钟产生长效调节作用。

这项研究开创性地建立了昼夜节律紊乱与癌症相关失眠的分子桥梁，其科学价值体现在三个维度：首先，BloodCCD作为首个基于血液的客观标志物，解决了临床失眠诊断缺乏量化工具的核心痛点；其次，发现瑜伽干预对分子时钟的特殊调节作用，为"运动重塑生物钟"假说提供了人类数据支持；最后，揭示CBT-I与传统干预对昼夜节律的不同影响，提示不同疗法可能存在差异化作用通路。这些发现不仅为癌症幸存者失眠的精准分型奠定了基础，更开辟了通过调节分子时钟改善睡眠质量的新治疗范式。未来研究可进一步探索BloodCCD与炎症因子的关联，以及其在其他睡眠障碍疾病中的普适性价值。