二氧化氮(NO2)通过ROS-DRG1/CDK5轴诱导大鼠肺早衰的机制研究及治疗新靶点探索

本研究首次揭示环境污染物NO2通过活性氧(ROS)依赖性上调DRG1/CDK5表达及互作，诱导支气管上皮细胞衰老（表现为β-半乳糖苷酶(β-gal)活性升高、Fn1/CLU/SMP30表达增加及G1期阻滞），进而导致肺早衰的分子机制。采用N-乙酰半胱氨酸(NAC)、si-DRG1和CDK5抑制剂验证了ROS-DRG1/CDK5轴的关键作用，为大气污染相关呼吸系统疾病（如COPD）提供了新型干预靶点。

　　

Highlight

本研究首次结合动物模型（45天NO₂暴露大鼠）和细胞模型（NaNO₃处理的人支气管上皮细胞HBE），证实NO₂及其代谢物通过ROS-DRG1/CDK5轴诱导肺早衰的关键机制。

NO₂ induces premature pulmonary senescence in rats

通过检测氧化应激指标（GSH↓、T-SOD/MDA↑）和衰老标志物（Fn1/CLU/SMP30↑），发现NO₂暴露组大鼠肺组织出现典型衰老病理特征，伴随β-gal活性显著升高（P<0.05）。

Discussion

NO₂的高反应性使其易通过呼吸道进入循环系统。本研究揭示其通过ROS爆发→DDR通路激活→DRG1/CDK5互作增强的级联反应，驱动细胞周期阻滞（G1期）和SASP分泌，最终导致肺功能衰退。这种"ROS-CDK5正反馈循环"可能是污染相关COPD的新机制。

Strengths and limitations

创新性在于首次证实DRG1与CDK5的相互作用在污染物诱导衰老中的作用，但需进一步验证该通路在人体组织的普适性。

Conclusions

NO₂/NaNO₃通过ROS上调DRG1/CDK5表达及互作，诱导支气管上皮细胞衰老表型（β-gal↑、Fn1/CLU/SMP30↑），靶向该轴或成防治大气污染相关肺疾病的新策略。