基于网络药理学与实验验证揭示川芎通过GPER+神经元抑制瘙痒的分子机制

本研究针对传统中药川芎(Ligusticum chuanxiong, CX)抗瘙痒机制不明的科学问题，通过整合网络药理学、分子对接和动物实验，发现CX的7种活性成分通过雌激素信号通路靶向GPER+神经元，显著抑制组胺诱导的急性瘙痒行为。该研究为CX的临床抗瘙痒应用提供了理论依据，发表于《Journal of Ethnopharmacology》。

　　

瘙痒是困扰全球数亿患者的顽固症状，尤其在慢性皮肤病和系统性疾病中，现有疗法效果有限且副作用明显。传统中药川芎(Ligusticum chuanxiong, CX)虽在复方制剂中显示止痒效果，但其活性成分与作用机制始终成谜。这项发表于《Journal of Ethnopharmacology》的研究首次通过多学科交叉策略，揭开了CX通过G蛋白偶联雌激素受体(GPER)调控脊髓瘙痒信号传导的神秘面纱。

研究团队采用网络药理学筛选出CX的7种核心成分（如藁本内酯、阿魏酸等），预测其通过72个潜在靶点作用于雌激素信号通路。分子 docking 证实这些成分与雌激素受体(ESR1/ESR2/GPER1)具有强结合力（结合能-5.7至-10.2 kcal/mol）。在组胺诱导的小鼠急性瘙痒模型中，腹腔注射CX（20 mg/kg剂量最优）使抓挠次数减少50%以上，同时脊髓背角c-Fos（神经元激活标志物）表达显著降低。

关键技术包括：1）基于TCMSP和PharmMapper数据库的活性成分筛选；2）STRING数据库构建蛋白互作网络；3）CB-Dock2进行分子对接验证；4）组胺诱导的小鼠急性瘙痒模型；5）化学遗传学操控Gper-Cre小鼠脊髓GPER⁺神经元活性；6）免疫荧光检测c-Fos与tdTomato双标记。

【网络药理学预测】发现CX活性成分通过AKT1、ESR1等核心靶点富集于激素响应和膜筏等生物过程，KEGG分析提示雌激素信号通路是关键通路。

【分子对接】显示阿魏酸(FA)与GPER1结合能达-9.4 kcal/mol，Wallichilide与ESR1结合能-10.2 kcal/mol，证实CX成分与雌激素受体的强相互作用。

【动物实验】证实CX剂量依赖性抑制瘙痒行为，20 mg/kg剂量组抓挠次数较对照组减少62.3%，同时脊髓c-Fos⁺神经元数量降低3.8倍。

【GPER⁺神经元机制】通过Gper-tdTomato reporter小鼠发现，组胺刺激后63.5%的c-Fos⁺神经元与GPER⁺标记共定位，而CX处理使共标细胞减少71.2%。化学遗传学激活GPER⁺神经元可逆转CX的止痒效果。

讨论指出，该研究首次揭示CX通过雌激素受体（特别是膜受体GPER1）非基因组信号途径调控脊髓瘙痒信息传递。脊髓背角I-II层的GPER⁺神经元可能是瘙痒性别差异的细胞基础，这为解释女性瘙痒高发率提供了新视角。研究局限性在于仅验证了组胺依赖性瘙痒模型，未来需拓展至非组胺能瘙痒类型。

结论强调，CX通过"多成分-多靶点-多通路"协同作用，特别是靶向脊髓GPER⁺神经元抑制瘙痒信号传导，为开发新型靶向止痒药物提供了传统医学依据。该成果由宁波大学附属第一医院麻醉与围术期医学科的Hao Zhu、Zihui Lu等团队完成，为中药现代化研究提供了范式。