综述：牛乳铁蛋白的抗血管生成特性

这篇综述系统阐述了牛乳铁蛋白(bLF)通过抑制血管内皮生长因子(VEGF-A)和成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)信号通路、抗炎及免疫调节等多重机制发挥抗血管生成作用，揭示了其作为天然抗癌剂的分子机制和临床应用潜力，特别强调了与人类乳铁蛋白(hLF)的功能差异及药物递送系统(DDS)的研究进展。

　　

牛乳铁蛋白的抗血管生成特性

1. 1.

   乳铁蛋白(LF)的结构与功能

   乳铁蛋白是哺乳动物外分泌液中广泛存在的多功能糖蛋白，属于转铁蛋白家族。牛乳铁蛋白(bLF)与人乳铁蛋白(hLF)具有69%的氨基酸同源性，其三维结构包含N叶和C叶两个球形结构域，每个叶又可细分为两个亚结构域。bLF表面有4个N-糖基化位点，这种独特的糖基化模式与其功能密切相关。

2. 2.

   抗癌作用机制

   bLF通过多种途径发挥抗癌效应：

   • •

     直接抑制肿瘤细胞：通过诱导细胞周期阻滞和凋亡

   • •

     免疫调节：中和脂多糖(LPS)，抑制过度炎症反应

   • •

     铁离子螯合：剥夺肿瘤生长必需的铁元素

   • •

     抗血管生成：这是其抗癌作用的关键机制之一

3. 3.

   抗血管生成作用

   血管生成是肿瘤生长和转移的关键过程。bLF通过以下机制抑制肿瘤血管生成：

   • •

     下调VEGF-A表达：在肺癌模型中，bLF显著降低VEGF-A₁₆₅的表达水平

   • •

     干扰VEGF信号通路：通过结合低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP-1)内化，抑制下游ERK1/2磷酸化

   • •

     竞争性结合：其N端区域的肝素结合四肽(RMKK)可竞争性结合血管内皮细胞表面的硫酸肝素蛋白聚糖(HSPGs)，阻断VEGF-A与受体的结合

4. 4.

   与hLF的功能差异

   值得注意的是，hLF在VEGF-A存在时表现出促血管生成作用，这与其能直接结合内皮素-1(ET-1)启动子并上调ET-1表达有关。这种种属差异可能与两者糖基化模式和表面电荷分布不同相关。

5. 5.

   乳铁蛋白衍生肽

   源自bLF N端的乳铁蛋白肽(LFcinB)表现出更强的抗血管生成活性。LFcinB通过其肝素结合域阻断VEGF-A和FGF-2与血管内皮细胞的相互作用，在多种肿瘤模型中显示出抑制转移的效果。

6. 6.

   药物递送系统

   为提高bLF的生物利用度，研究者开发了多种递送系统：

   • •

     纳米脂质体：磷脂酰胆碱载体显著增强结肠癌模型的疗效

   • •

     纳米颗粒：壳聚糖/磷酸钙纳米颗粒可靶向递送至乳腺癌组织

   • •

     共轭修饰：与油酸或石墨烯氧化物结合增强细胞摄取

7. 7.

   临床转化前景

   bLF作为GRAS认证的安全蛋白，已在多项临床试验中展示出良好的安全性。其通过LRP-1的肿瘤选择性摄取特性可减少副作用，但高剂量需求仍是临床应用的挑战。未来研究可聚焦于确定其最小活性结构域，开发更高效的重组变体。

这些发现为开发基于bLF的新型抗癌疗法提供了理论基础，特别是针对传统抗VEGF疗法产生耐药性的肿瘤。其多靶点作用机制和良好安全性使其成为极具潜力的抗癌候选药物。