体外肠道模型揭示人乳寡糖调控肠道菌群的机制及潜在治疗应用

研究人员针对传统细胞培养和动物实验难以模拟人类肠道复杂性的局限，创新性地采用SHIME?、肠道芯片等体外模型，系统研究了人乳寡糖(HMOs)通过"分子诱饵"机制抑制病原体粘附、调节菌群组成及增强肠道屏障的作用。研究发现2'-FL等HMOs能显著促进双歧杆菌增殖，上调紧密连接蛋白claudin-8表达，为开发靶向肠道微生态的婴幼儿配方食品和成人代谢性疾病干预策略提供新思路。

　　

母乳中富含的人乳寡糖(HMOs)作为婴儿"第一口食物"中的关键活性成分，其浓度可达7-25 g/L^-1，在塑造新生儿肠道微生态方面发挥着不可替代的作用。这些结构复杂的糖分子不仅能作为"分子诱饵"竞争性抑制病原体粘附，还能选择性促进双歧杆菌等有益菌增殖，堪称自然界最精妙的益生元设计。然而，传统研究依赖的二维细胞模型无法模拟肠道三维结构和流体动力学环境，而动物实验又存在种属差异大、伦理争议多等局限，严重制约了HMOs作用机制的深入解析。

针对这一研究瓶颈，Ana Belén Pe?aherrera-Pazmi?o团队在《Journal of Functional Foods》发表综述，系统梳理了当前最前沿的体外肠道模型(IVGM)技术在HMOs研究中的应用进展。研究人员重点采用了三类关键技术：动态发酵系统（如SHIME^{?多室模拟器）、微生理系统（如Emulate肠道芯片）以及3D类器官培养，结合16S rRNA测序和代谢组学分析，在近似生理条件下揭示了HMOs与菌群的互作机制。}

【3.1 细胞系与共培养模型】

研究显示Caco-2/HT-29-MTX共培养模型证实2'-FL能降低促炎因子TNF-α表达，而MA104细胞实验则发现特定HMOs可增强轮状病毒疫苗株的感染性。这些基础模型为后续复杂系统研究提供了初步筛选平台。

【3.2 3D组织模型】

肠类器官研究取得突破性发现：早产儿来源的类器官证明艰难梭菌(Clostridium perfringens)能代谢HMOs产生抑制病原体过度生长的活性物质，这一发现拓展了人们对新生儿肠道"守护菌"的认知。

【3.3 生物反应器模型】

SHIME^?系统的系列实验最具说服力：成人肠道微生物发酵HMOs后，其代谢产物可使Caco-2单层细胞跨膜电阻值提升30%，并显著上调claudin-5和claudin-8表达。而婴儿M-SHIME^?研究则证实含2'-FL和LNnT的配方奶粉能使双歧杆菌丰度增加2-3倍。

【3.5 微组织工程】

最引人注目的是Lanik等开发的"新生儿坏死性小肠结肠炎芯片"(NEC-on-a-Chip)，该模型整合患者来源的肠道细菌、上皮细胞和血管内皮细胞，成功再现了肠绒毛样3D结构，为研究HMOs预防NEC的机制提供了前所未有的精准工具。

这些创新模型共同揭示了HMOs的多重保护机制：结构模拟肠道糖萼的"分子诱饵"作用；通过交叉喂养促进丁酸等短链脂肪酸(SCFAs)产生；以及直接激活肠道干细胞增殖等。特别值得关注的是，NeuroHuMiX芯片系统首次在体外证实了HMOs代谢物可通过"肠-脑轴"减轻神经炎症，这为解释母乳喂养与神经发育的关联提供了分子基础。

从转化医学角度看，这项研究具有三重意义：其一，为开发含特定HMOs组合的"精准配方奶粉"提供理论依据；其二，证实成人补充HMOs可修复肠漏等肠道损伤，拓展了其在代谢性疾病中的应用前景；其三，建立的标准化IVGM平台将大幅减少动物实验需求，据估算可使单个项目的研发成本降低40-60%。正如作者强调的，当研究焦点转向"微生物组-宿主"互作的精细调控时，能够整合流体力学、氧梯度控制和多细胞共培养的微生理系统，必将成为下一代营养干预研究的黄金标准。