系统性红斑狼疮核心基因的发现：基于全基因组跨效应聚合分析揭示干扰素通路与免疫检查点的关键作用

本研究通过全基因组跨效应聚合分析（GATE）系统性红斑狼疮（SLE）的遗传机制，发现干扰素刺激基因（ISGs）的转录上调及20个潜在核心基因，包括BCMA（TNFRSF17）、TACI（TNFRSF13B）等B细胞受体及免疫检查点分子。研究证实9%的SLE遗传风险源于干扰素信号通路，为现有靶向药物（如anifrolumab、belimumab）提供遗传学支持，并揭示PDCD1、LAG3等新靶点。发表于《Genes & Immunity》，为SLE精准治疗奠定基础。

　　

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以免疫系统攻击自身组织为特征的复杂自身免疫病，尤其青睐年轻女性，在美国黑人及西班牙裔15-44岁女性中位列十大死因之一。尽管已知HLA-DRB1 * 03:01等200余个基因位点与SLE相关，但多数基因功能不明，难以转化为有效疗法。更棘手的是，SLE的“泛基因”假说认为，数千个基因的微弱效应可能通过复杂调控网络汇聚于少数核心基因，但这些关键靶点一直难以捉摸。

为破解这一难题，由Andrii Iakovliev和Olivia Castellini-Pérez领衔的国际团队在《Genes & Immunity》发表重磅研究。他们创新性地采用全基因组跨效应聚合分析（Genome-wide Aggregated Trans-Effects, GATE），整合5267例SLE患者与4909例对照的遗传数据，结合eQTLGen、deCODE和UK Biobank的转录组与蛋白质组数据，通过计算基因表达的跨效应评分（eGATE）和蛋白质水平评分（pGATE），系统筛选SLE的核心调控基因。

关键技术方法

研究团队首先合并BIOLUPUS/HRS、SLEGEN和PRECISESADS三大队列的欧洲裔样本（10,176例），排除HLA区域干扰后，构建540个eGATE和4096个pGATE评分。采用逻辑回归模型校正性别、队列和主成分，以p<10^-6筛选核心基因。通过孟德尔随机化（Mendelian randomization）验证因果性，并利用UK Biobank蛋白质组数据（UKB-PPP）进行临床关联分析。

干扰素信号通路占据遗传风险的9%

研究发现，SLE风险与8个干扰素刺激基因（ISGs）的显著上调密切相关，包括RSAD2、IFI44L、MX1等。这些基因共享IFIH1、IKZF1等5个跨eQTL位点，其中IFIH1编码的MDA5是病毒RNA传感器，其功能增益突变已知会导致单基因型狼疮。通过信息论模型估算，这些跨效应贡献了SLE总遗传风险的9%，为干扰素抑制剂anifrolumab的临床疗效提供了遗传学解释。

二十个新核心基因的发现

在非干扰素通路中，pGATE分析鉴定出20个核心基因，其中17个的蛋白质水平在UKB-PPP中与SLE显著关联（p<5×10^-5）：

• •

  B细胞调控基因：TNFRSF17（BCMA）和TNFRSF13B（TACI）是BAFF/APRIL的受体，靶向该通路的药物belimumab已用于SLE治疗。小鼠模型显示TACI缺失可减轻狼疮肾炎。

• •

  免疫检查点分子：PDCD1（PD-1）、LAG3、TNFRSF9（4-1BB）等编码的受体可抑制自身免疫反应。PD-1缺失小鼠会自发狼疮样病变，而4-1BB缺失加剧MRL/lpr模型病情。

• •

  疾病活动标志物：CD5L（凋亡抑制因子）和SIGLEC1（CD169）的蛋白水平与SLE活动度相关，其中CD169在单核细胞的表达是儿童SLE的强预测指标。

从遗传学到治疗启示

研究不仅验证了现有靶点（如干扰素受体、BAFF），还提出PD-1激动剂、4-1BB调节剂等新方向。尤其值得注意的是，PDCD1同时被鉴定为类风湿关节炎的核心基因，提示其广谱自身免疫治疗潜力。作者强调，GATE分析能突破GWAS局限，直接定位疾病调控网络的“枢纽”，为复杂疾病的靶向治疗提供路线图。

这项研究标志着SLE遗传机制解析的重大突破，其方法论框架也可拓展至其他复杂疾病。随着eQTLGen Phase 2数据的释放，未来有望发现更多跨人群一致的核心基因，推动精准医学发展。