母体循环总三碘甲状腺原氨酸水平与子痫前期风险的关联性研究：基于医院队列的DAG分析

本研究针对母体总三碘甲状腺原氨酸(TT3)水平与子痫前期风险关联性不明确的问题，通过医院队列研究和有向无环图(DAG)控制混杂因素，发现TT3水平升高显著增加子痫前期风险(OR=2.32)，尤其在TSH>2.5μIU/mL时早期子痫前期风险激增17倍。研究为甲状腺功能异常孕妇的临床监测提供了重要依据。

　　

妊娠期高血压疾病是威胁母婴健康的重大临床问题，其中子痫前期影响着全球2-4%的妊娠，是导致孕产妇和新生儿发病死亡的主要原因。这种疾病通过影响母体多器官系统和胎儿发育，给双方带来终生负面影响。尽管已知子宫胎盘功能不全、合体滋养层功能障碍和血管生成失衡等因素参与发病，但母体甲状腺激素在这一过程中的作用机制仍不明确。特别值得注意的是，三碘甲状腺原氨酸(T₃)作为甲状腺激素的主要活性形式，可能通过调节内皮功能和胎盘缺氧反应参与子痫前期发生，但相关研究证据仍然有限且存在争议。

针对这一科学问题，复旦大学附属妇产科医院Jiang-Nan Wu团队联合西班牙阿拉贡健康研究所Faustino R. Pérez-López等专家，在《European Journal of Medical Research》发表了重要研究成果。研究团队基于2014-2016年复旦大学附属妇产科医院的27，787例孕妇队列，采用电化学发光免疫分析法测定甲状腺功能指标，通过有向无环图(DAG)控制混杂因素，系统分析了母体总三碘甲状腺原氨酸(TT₃)水平与子痫前期风险的关联性。

研究方法上，研究团队收集了孕妇首次产检时的甲状腺功能数据（包括TSH、FT₃、TT₃、FT₄等），采用多因素logistic回归模型分析关联性，并构建限制性立方样条探索非线性关系。特别值得注意的是，研究根据测量时的孕周（<12周、12-18周、>18周）进行分层分析，并考察了甲状腺抗体状态和TSH水平的调节作用。

研究结果部分呈现了丰富发现：

在"Association betweenTT3 and preeclampsia"部分，数据显示TT₃每增加1 ng/mL，子痫前期风险升高3.05倍(95%CI 2.60-3.57)，最高四分位数组风险是最低组的2.44倍。非线性分析揭示TT₃>2.25 ng/mL时风险急剧上升。

"Association between total triiodothyronine and risk of early- and late-onset preeclampsia"部分发现，TT₃与早发型子痫前期(<34周)呈J型关联，而与晚发型(≥34周)呈阈值效应。在TSH>2.5μIU/mL的孕妇中，这种关联尤为显著(OR=17.22)。

"Interaction between TT3 and gestational age at measurement"部分显示，测量孕周显著调节TT₃效应。孕18周后测量的TT₃与子痫前期关联最强(交互OR=3.22)，提示胎儿甲状腺功能成熟可能影响母体TT₃的病理作用。

讨论部分指出，本研究首次系统阐明了TT₃与子痫前期风险的剂量反应关系及其时间依赖性特征。从机制上看，TT₃可能通过调控滋养细胞侵袭性（通过整合素α₅β₁和MMP2/3）、促进蜕膜血管生成（通过VEGF-A和Angiopoietin-2）以及抑制滋养细胞凋亡（通过Fas/FasL通路）参与子痫前期发生。临床意义上，研究建议对孕18周后TT₃升高（尤其伴TSH异常）的孕妇加强监测，为子痫前期高风险人群的早期识别提供了新思路。

该研究的创新性在于：首次采用DAG方法控制甲状腺功能与子痫前期关联分析中的混杂因素；明确了TT₃与子痫前期亚型的不同关联模式；揭示了测量孕周对关联强度的重要调节作用。这些发现不仅深化了对子痫前期发病机制的理解，也为临床实践中甲状腺功能的精准监测提供了循证依据。未来研究可进一步探索TT₃调控胎盘发育的具体分子通路，以及甲状腺功能干预对预防子痫前期的潜在价值。